Teste de imunogenitatesunt esențiale în dezvoltarea clinică a medicamentelor, în special pentru produsele bioterapeutice. În ciuda concentrării de reglementare pe cerințele clinice, evaluarea imunogenității nonclinice rămâne critică în circumstanțe specifice. Conform ICH S6, imunogenitatea nonclinica trebuie evaluată atunci când există o modificare semnificativă a activității farmacodinamice sau când expunerea la medicament se modifică fără markeri farmacodinamici sau indicatori de răspuns mediat imun-.
Consensul minim de strategie de către Forumul European de Bioanaliza (EBF)
EBF a creat un grup de lucru în 2016, care a dus la un consens asupra strategiilor minime pentru evaluarea imunogenității nonclinice. Parametrii cheie includ evaluarea SCP, sensibilitatea, toleranța la medicamente și precizia:
1. Valori de tăiat-:Pentru pragurile de screening, se recomandă o rată de fals pozitive (FPR) de 0,1-1% fără teste de confirmare. Un FPR de 0,1% ajută la excluderea fals pozitive în apropierea semnalului SCP, detectând eficient răspunsurile imune nonclinice relevante. Aderând la principiul 3R, SCP poate fi determinat folosind mai puține mostre individuale, în mod ideal 15-30, generând 60 de puncte de date (de exemplu, 30 de eșantioane analizate de două ori sau 15 probe analizate de patru ori). Confirmarea FPR pre-dozare a probei nu este necesară din cauza relevanței sale nonclinice limitate.
2. Sensibilitate:Sensibilitatea trebuie evaluată într-un singur lot de analiză. MRD ar trebui să fie în mod ideal sub 100, cu sensibilitate sub 1000 ng/mL. Conform ghidurilor NMPA 2021, sensibilitatea ar trebui să ajungă la 250-500 ng/mL, sensibilitatea sub 100 ng/mL fiind de preferat dacă este posibilă. Concentrația LPC poate fi setată aproape de 2-3 ori semnalul SCP fără analize statistice extinse.
3. Precizie:Precizia ar trebui evaluată în trei loturi de analiză, fiecare incluzând șase seturi de martori pozitivi preparate independent la trei niveluri de concentrație (HPC, MPC, LPC) și șase seturi de controale negative (NC).
4. Niveluri de toleranță la medicamente:Toleranța la medicamente ar trebui evaluată la niveluri LPC (sau 1000 ng/mL de control pozitiv), asigurându-se că metoda poate detecta ADA la nivelurile așteptate de medicament în studiile nonclinice.
Parametrii opționali de validare includ selectivitatea, specificitatea, titrurile și stabilitatea, adaptate nevoilor individuale ale proiectului.
Abordarea provocărilor din industrie
„Strategia minimă” se confruntă cu provocări practice de implementare, în special din cauza dependenței de lungă durată a industriei de îndrumările clinice pentru studiile nonclinice de imunogenitate. De exemplu, industria ezită adesea să adopte strategii precum „screening-ul doar cu un FPR de 0,1-1% fără teste de confirmare”. Cu toate acestea, definirea valorilor limită, a sensibilității, a toleranței la medicamente și a preciziei rămâne crucială.
Recomandări pentru testele nonclinice de imunogenitate
Având în vedere lipsa recunoscută de translabilitate între datele nonclinice și cele clinice, EBF recomandă următoarele:
1. Evaluare-cu-caz:Evaluările nonclinice de anticorpi anti-medicamentului (ADA) ar trebui să se bazeze pe argumente științifice și pe utilitatea datelor, mai degrabă decât pe o cerință implicită.
2. Studii farmacocinetice/farmacodinamice (PK/PD):Aceste studii, efectuate înainte de toxicologia GLP, pot oferi perspective asupra răspunsurilor imune, dar au o valoare limitată.
3. Studii de toxicologie:Scopul principal este de a demonstra o expunere suficientă și de a evalua patologiile rezultate și reversibilitatea acestora, definind niveluri fără efect și marje de siguranță pentru uz clinic. ADA poate sau nu să afecteze TK/PD sau să provoace patologii observate.
4. Luarea deciziilor:Probabilitatea de a genera un răspuns imun in vivo ar trebui să ghideze activitățile de dezvoltare a testelor, echilibrând riscurile de afaceri și calendarele sponsorului.
Abordări ale strategiei de imunogenitate:
- Bancați mostre și dezvolta/validați teste numai dacă se observă impactul TK/PD și siguranța.
- Dezvoltați teste și inițiați validarea/testarea asupra impactului observat asupra TK/PD și siguranța.
- Dezvoltați și validați în mod proactiv teste pe baza riscurilor și resurselor de afaceri.
Se poate adopta o abordare slabă pentru validarea testelor, evitând cerințele complete ale analizelor clinice și aplicând principiile 3R. Testele de screening cu puncte de tăiere stricte (0,1-1% FPR) sau abordări semnal/zgomot pot fi suficiente pentru analiza probei.
Prin adoptarea acestor strategii optimizate, evaluarea imunogenității nonclinice poate deveni mai eficientă și aliniată cu așteptările științifice și de reglementare, sporind în cele din urmă dezvoltarea de produse bioterapeutice.
