Imagistica de-biodistribuție a întregului corp în NHPs|125I SPECT

Înțelegerea unde se distribuie un medicament în organism este parte a dezvoltării preclinice a medicamentelor. Farmacocinetica plasmatică poate descrie expunerea sistemică, dar nu spun nimic de la sine despre modul în care un compus se răspândește în țesuturi sau despre modul în care expunerea asociată țesuturilor-se modifică în timp.

Studiile tradiționale de distribuție a țesuturilor răspund la această întrebare prin eșantionarea terminală și analiza ex vivo a organelor recoltate. Imagistica moleculară oferă o cale complementară: încorporați un radionuclid adecvat în articolul de testat, apoi vizualizați și cuantificați distribuția asociată trasor-in vivo și repetați măsurarea la același animal în mai multe momente.

Un caz din webinarul Prisys BiotechnologiesImagistica moleculară în modelele NHP pentru dezvoltarea de medicamente translaționaleilustrează abordarea cu o administrare intravenoasă¹²⁵Am-etichetat un articol de testare la primate non--umane (NHP). Studiul a fost conceput pentru a urmări distribuția întregului-corp în timp și pentru a obține măsurători la nivel-de organe din datele imagistice.

Cazul arată modul în care imagistica moleculară adaugă o dimensiune longitudinală și spațială muncii convenționale de biodistribuție, lăsând în același timp opțiunea de confirmare ex vivo deschisă pentru studiile care au nevoie de aceasta.

Expunerea la medicamente nu este uniformă pe tot corpul. Distribuția în organe și țesuturi individuale afectează activitatea farmacologică, implicarea țintei, expunerea în afara-țintă și siguranța.

Acest lucru contează cel mai mult pentru modalitățile a căror activitate biologică depinde de localizarea țesuturilor. Produsele biologice, peptidele, anticorpii, terapiile bazate pe anticorpi-, terapiile celulare și compușii marcați radioactiv necesită adesea înțelegerea modului în care materialul administrat trece din circulație în țesuturile țintă și ne-țintă.

PK plasmatică convențională descrie expunerea sistemică prin parametri precum Cmax, ASC și clearance-ul. Concentrația plasmatică, totuși, nu prezice expunerea țesuturilor. Doi compuși cu profiluri PK plasmatice similare se pot distribui foarte diferit.

Studiile de biodistribuție furnizează stratul lipsă, răspunzând la o întrebare diferită: unde se duce materialul administrat și cum se modifică semnalul asociat-țesutului acestuia în timp?

Un studiu convențional de distribuție a țesuturilor utilizează momente de timp terminale predefinite. Animalele sunt eutanasiate în fiecare punct, organele sunt colectate și cantitatea de articol de testat sau de material radiomarcat este cuantificată ex vivo.

Metoda rămâne stabilită și valoroasă. Oferă măsurători directe din țesuturile recoltate și sprijină lucrările din aval pe care imagistica nu le poate oferi, inclusiv caracterizarea biochimică, histopatologică sau celulară detaliată.

Limitarea sa pentru lucrul longitudinal este inclusă în proiectare. Fiecare animal contribuie, în general, cu date de țesut la un punct de timp terminal, astfel încât un curs de timp necesită animale diferite în puncte diferite de prelevare.

Imagistica moleculară modifică structura temporală a experimentului. Cu un articol de testat radiomarcat corespunzător, același subiect poate fi fotografiat în mod repetat, producând o secvență de observații în locul măsurătorilor terminale independente.

Acest design în cadrul-subiectului furnizează informații despre distribuția spațială a trasorului, acumulării asociate organului-și modificarea semnalului în timp. Cazul webinarului Prisys ilustrează principiul cu tot-corpul¹²⁵Imagistica în NHP, care descriu imagini în serie în mai multe momente, cuantificare la nivel de organ{0}}și un design de studiu cu microdoză.

Fluxul de lucru are patru etape: alegerea unui radionuclid, radiomarcarea articolului de testat, imagistica in vivo și analiza cantitativă a datelor de imagine.

Selecția radionuclizilor rezultă din caracteristicile moleculare ale articolului de testat, cinetica biologică așteptată și modalitatea de imagistică. Platforma de imagistică moleculară prezentată în webinar acceptă atât radionuclizi PET, cât și SPECT, inclusiv¹⁸F, ⁶⁸Ga,⁶⁴Cu,⁸⁹Zr,¹²⁴I, ¹¹C, ¹³¹I, ¹²⁵eu, și^99mTc. Listele de prezentare¹²⁵I cu un timp de înjumătățire-fizic de aproximativ 59,4 zile și numesc peptide, proteine ​​și anticorpi printre compușii etichetați aplicabili.

Pentru radionuclizi cu viaţă mai lungă, cum ar fi¹²⁵I, SPECT/CT pot vizualiza distribuția materialului radiomarcat pe o fereastră de observație extinsă. radionuclizi PET precum¹⁸F, ⁶⁸Ga,⁶⁴Cu, și⁸⁹Zr oferă diferite combinații de-înjumătățire, sensibilitate și caracteristici de imagistică și se potrivesc unor scale de timp biologice mai scurte sau intermediare.

Producerea unei imagini nu este punctul final. Imagistica moleculară cantitativă depinde de calibrare, protocoale de achiziție, reconstrucție, regiunea-de-de interes sau segmentarea organelor și conversia activității măsurate într-o măsurătoare interpretabilă biologic.

O măsură utilizată pe scară largă în cercetarea biodistribuției este doza procentuală injectată per gram de țesut (% ID/g). Exprimă radioactivitatea asociată-țesutului în raport cu activitatea administrată și se normalizează la masa țesutului. Acolo unde datele imagistice sunt calibrate în mod corespunzător și volumele sau masele organelor pot fi estimate, %ID/g oferă un cadru cantitativ pentru compararea distribuției asociate trasor-în organe și momente de timp.

Precizia cuantificării-derivate de imagini depinde de mai multe lucruri simultan: radionuclidul, sistemul de imagistică, parametrii de achiziție și reconstrucție, atenuare și corectare a împrăștierii, segmentarea organelor, procedurile de calibrare și condițiile de studiu. Măsurătorile derivate din imagini ar trebui, prin urmare, să fie interpretate în cadrul de validare al studiului individual.

Cazul webinarului a folosit o administrare intravenoasă¹²⁵Am-etichetat articolul de testare pentru a investigadistribuția țesutului{0}în întregul corpîn NHP-uri.

În loc să colecteze țesuturi la un singur punct de timp terminal, imagistica a fost efectuată în mai multe momente pentru a urmări materialul marcat radioactiv longitudinal. Studiul a produs informații spațiale despre distribuția întregului-corp, permițând în același timp observarea repetată a acelorași animale.

Datele imagistice au fost utilizate pentru a evalua semnalul trasor asociat-organelor și pentru a calcula conținutul de medicament la nivel de organ-din absorbția măsurată. Cazul ilustrează distribuția în organele majore și arată modul în care imagistica moleculară furnizează atât informații spațiale, cât și temporale pe care eșantionarea terminală convențională nu le oferă cu ușurință.

Rețineți că acesta a fost prezentat ca un exemplu de aplicare a imagisticii moleculare, nu ca un înlocuitor pentru analiza convențională a țesuturilor. Valoarea sa constă în adăugarea unui strat longitudinal in vivo la setul de date de biodistribuție.

¹²⁵Mă potrivesc întrebărilor biologice care se extind dincolo de o fereastră scurtă de imagistică. Durata sa de înjumătățire fizică relativ lungă-permite ca materialul marcat radioactiv să fie urmărit pe perioade îndelungate; programul imagistic adecvat depinde în continuare de farmacocinetica articolului testat și de strategia de etichetare.

Imagistica moleculară in vivo adaugă mai mult decât o imagine a distribuției medicamentelor. Valoarea sa științifică constă în combinarea informațiilor spațiale cu măsurători repetate.

În primul rând, imagistica longitudinală urmărește modificări ale semnalului asociat-țesutului în cadrul aceluiași subiect, ceea ce reduce contribuția variabilității inter-animale atunci când sunt evaluate modificările temporale.

În al doilea rând, imaginile întregului-corp oferă context spațial. În loc să restricționeze analiza la organele selectate pentru colectarea terminală, câmpul de imagistică acoperă o vedere mai largă a unde merge materialul marcat radioactiv.

În al treilea rând, analiza cantitativă a imaginii generează măsurători la nivel de organ{0}}care completează datele PK plasmatice și concentrația convențională a țesuturilor. Acest lucru ajută atunci când investigatorii trebuie să conecteze expunerea sistemică cu expunerea asociată-țesuturilor.

În cele din urmă, imagistica poate informa proiectarea studiilor terminale ulterioare. Imagistica longitudinală poate identifica organe sau momente care justifică o caracterizare ex vivo mai detaliată, astfel încât eșantionarea terminală poate fi construită în jurul unor întrebări biologice specifice, mai degrabă decât în ​​ipoteze predefinite.

Aceste utilizări se potrivesc cu rolul mai larg al imaginii moleculare în dezvoltarea preclinică descrisă în webinar, unde imagistica acoperă biodistribuția, farmacocinetica, implicarea țintei, farmacodinamia, evaluarea eficacității și evaluarea dozei translaționale.

Imagistica moleculară nu este un înlocuitor universal pentru analiza biodistribuției terminale.

Măsurătorile derivate din imagine-reprezintă activitatea într-un volum definit de imagini și prezintă rezoluția spațială și limitările cantitative ale sistemului de imagistică. Imagistica are, de asemenea, capacitatea limitată de a distinge localizarea extracelulară, celulară sau subcelulară a materialului marcat.

Analiza ex vivo oferă măsurători directe ale țesuturilor și poate fi combinată cu histopatologie, autoradiografie, bioanaliza sau alte teste la nivel de țesut-. Aceste metode rămân necesare atunci când este necesară concentrarea definitivă a țesuturilor sau caracterizarea mecanică.

În practică, cele două sunt folosite secvenţial sau împreună. Imagistica moleculară longitudinală caracterizează distribuția întregului-corp și semnalează organele și punctele de timp care contează; o cohortă terminală țintită furnizează apoi măsurători directe ale țesuturilor și o caracterizare mecanică mai profundă.

Un design integrat de acest fel extrage mai multe informații de la fiecare animal, păstrând în același timp puterile analitice ale metodelor ex vivo.

Selecția radionuclizilor ar trebui să urmeze problema biologică, nu doar modalitatea imagistică.

Radionuclizi PET de scurtă durată, cum ar fi¹⁸F se potrivește cu procesele farmacocinetice rapide sau de legare{0}}receptorilor. Radionuclizi PET cu viaţă mai lungă, cum ar fi⁸⁹Zr poate fi util pentru distribuirea lentă a terapiei biologice, în timp ce radionuclizii SPECT, cum ar fi¹²⁵Ofer ferestre extinse de observare pentru compuși etichetați corespunzător.

Platforma descrisă în webinar acoperă întregul panou PET și SPECT enumerat mai sus. Prezentarea subliniază, de asemenea, că selecția izotopilor aparține aceleiași discuții ca și caracteristicile compusului și aplicația dorită.

Pentru studiile NHP, considerente suplimentare includ stabilitatea etichetării, păstrarea activității biologice a moleculei părinte, activitatea specifică, puritatea radiochimică, cinetica tisulară așteptată, expunerea la radiații, sensibilitatea imagistică și fezabilitatea anesteziei și imagisticii repetate.

Imagistica moleculară cantitativă conectează expunerea preclinică cu luarea{0}}deciziilor translaționale.

Seminarul web prezintă imagistica de biodistribuție a întregului-corp ca sursă de informații pentru evaluarea expunerii țesutului țintă-, modelarea PK, considerații alometrice și primul-în-selectarea dozei umane.

Tratați aceste aplicații ca parte a unui set de date translațional integrat, nu ca determinanți autonomi ai dozei clinice. Informațiile-de expunere derivate din imagine sunt cele mai informative alături de PK convenționale, farmacologie, implicarea țintei, siguranță și alte dovezi nonclinice.

Valoarea translațională se reduce la conectarea a trei dimensiuni ale expunerii: expunerea sistemică măsurată în sânge, expunerea spațială observată în țesuturi și modificarea temporală a semnalului asociat-țesutului.

Prisys Biotechnologies încorporează aserviciu de imagistica de biodistributieîn platforma sa de cercetare translațională NHP, unde susține studii privind biodistribuția, expunerea SNC, implicarea țintei, progresia bolii și evaluarea farmacodinamică.

Platforma combină capacitățile de radiomarcare cu imagini PET/CT cu animale mari-și SPECT/CT. Materialele webinarului descriuProductie de trasoare PET/SPECTși etichetare pentru molecule mici, peptide, proteine, macromolecule, nanomateriale și anticorpi, alături de capabilități mari-de imagini multimodale animale.

În cadrul studiilor NHP, imagistica moleculară poate fi integrată cu evaluările farmacologice convenționale și PK/PD, adăugând informații spațiale complementare fără ca fiecare observație longitudinală să depindă de colectarea de țesuturi terminale.

Platforma mai largă de imagistică Prisys include RMN, CT, DSA și alte modalități de imagistică clinic-echivalente, care acceptă evaluarea longitudinală în mai multe zone terapeutice.

Imagistica moleculară-corpului întreg oferă o citire cantitativă, longitudinală, asupra biodistribuției medicamentelor la primatele non--umane. The¹²⁵Am cazul înPrisysDincolo de anatomiewebinararată modul în care imagistica SPECT în serie urmărește distribuția medicamentelor marcate radioactiv în corp și generează informații la nivel de organ{0}}de la aceleași animale.

Nu elimină necesitatea analizei ex vivo convenționale. Acesta adaugă un strat complementar de date spațiale și temporale care întărește modul în care sunt interpretate și proiectate studiile de biodistribuție.

Pentru dezvoltarea translațională a medicamentelor, combinarea imagistică longitudinală cu PK sistemică, analiza țesuturilor și obiectivele farmacodinamice oferă o vedere mai integrată a expunerii la medicament de la administrare la țesutul țintă.

Contactați Prisys Biotech