Model de tromboză de șunt arteriovenos NHP la maimuțele Cynomolgus pentru evaluarea translațională a medicamentelor antitrombotice

Tulburările trombotice rămân una dintre principalele cauze de morbiditate și mortalitate la nivel mondial, conducând inovații continue în dezvoltarea medicamentelor anticoagulante și antitrombotice. În timp ce anticoagulantele tradiționale, cum ar fi heparinele și anticoagulantele orale directe (DOAC) au îmbunătățit semnificativ managementul clinic, răspunderea pentru sângerare rămâne o limitare majoră care limitează ferestrele terapeutice și siguranța-pe termen lung.

În ultimii ani, țintele emergente din calea intrinsecă de coagulare - în special factorul de coagulare XI (FXI) și FXIa - au atras o atenție substanțială ca potențiale strategii antitrombotice de-generație următoare. Aceste abordări urmăresc să obțină o inhibare eficientă a trombozei minimizând în același timp riscul de sângerare, un obiectiv denumit adesea „decuplarea trombozei de hemostază”.

Cu toate acestea, evaluarea translațională a anticoagulantelor noi rămâne o provocare. Modelele de tromboză a rozătoarelor nu reușesc frecvent să recapituleze complet fiziologia coagulării umane, biologia trombocitelor, răspunsurile vasculare și caracteristicile farmacodinamice. În consecință, modelele de tromboză non-primatelor umane (NHP) sunt din ce în ce mai recunoscute ca platforme de translație critice pentru evaluarea eficacității antitrombotice, a biomarkerilor de coagulare și a riscului de sângerare înainte de dezvoltarea clinică.

Prin pârghie specializatăplatformă de hematologie și farmacologie cardiovasculară, Prisys Biotechnologies a stabilit un înalt standardizatmodel de tromboză de șunt femural arteriovenos (AV) al maimuței cynomolgusconceput pentru evaluarea translațională a anticoagulantelor, a substanțelor biologice și a noilor modulatori ai căilor de coagulare. Platforma integrează expertiza chirurgicală, evaluarea cantitativă a trombilor, analiza biomarkerilor de coagulare și evaluarea riscului de sângerare într-un sistem NHP relevant din punct de vedere clinic.

Sistemul de coagulare reprezintă o interacțiune foarte coordonată între endoteliul vascular, trombocitele circulante, factorii de coagulare, mediatorii inflamatorii și dinamica fluxului sanguin. Micile diferențe între aceste căi pot afecta în mod substanțial predictibilitatea translațională în timpul dezvoltării medicamentului.

Deși modelele de tromboză la rozătoare oferă perspective mecanice utile, câteva limitări reduc valoarea lor predictivă pentru dezvoltarea clinică a anticoagulantelor:

• Diferențe semnificative între speciiîn expresia și activitatea factorului de coagulare

• Diferențele de reactivitate a trombocitelorși generarea de trombine

• Comparabilitate limitatăa biomarkerilor farmacodinamici

• Valoare predictivă redusăpentru evaluarea riscului de sângerare

• Incapacitatea de a se reproduce completproceduri de intervenție vasculară umană

Aceste limitări devin deosebit de importante pentru clasele terapeutice emergente, cum ar fi inhibitorii FXI, anticorpii bispecifici, terapiile ARN și abordările de editare-genelor care vizează căile de coagulare.

Primatele non-umane oferă o relevanță translațională substanțial îmbunătățită datorită omologiei lor mai apropiate cu oamenii în fiziologia coagulării, parametrii hematologici, anatomia vasculară și metabolismul medicamentelor. Maimuțele Cynomolgus sunt, prin urmare, din ce în ce mai utilizate în programele avansate de cercetare a trombozei și hemostazei.

Modelul de tromboză de șunt AV este o platformă de tromboză translațională bine stabilită-, concepută pentru a evalua cantitativ formarea trombilor în condiții de flux sanguin controlat. La Prisys Biotechnologies, modelul a fost optimizat pentru reproductibilitate, consistență chirurgicală și sensibilitate cantitativă la maimuțele cynomolgus.

Sub anestezie profundă și condiții chirurgicale sterile, artera femurală și vena femurală sunt izolate chirurgical la aproximativ 3 cm sub regiunea inghinală. Un sistem de cateter de șunt AV special conceput, care conține un fir trombogen în formă de U, este apoi introdus secvenţial în vasele venoase și arteriale. Firul trombogen acționează ca o suprafață controlată pentru generarea de trombi în timpul circulației sanguine prin sistemul de șunt extracorporeal.

După plasarea cateterului, clemele arteriale sunt eliberate pentru a iniția circulația continuă a sângelui prin bucla de șunt AV. Timpul de circulație este controlat cu precizie pentru a asigura condiții standardizate de formare a trombilor în grupurile experimentale. Deoarece generarea de trombus are loc în condiții dinamice de flux sanguin, modelul imită îndeaproape procesele trombogenice relevante clinic care implică activarea trombocitelor, inițierea cascadei de coagulare și formarea fibrinei. În comparație cu testele de coagulare statică, acest sistem de circulație dinamică oferă o relevanță translațională substanțial mai mare pentru evaluarea terapiilor antitrombotice.

La încheierea perioadei de circulație, firul trombogen în formă de U-și trombul atașat sunt îndepărtate cu grijă din sistemul de cateter. După o spălare blândă cu soluție salină pentru a îndepărta excesul de lichid, firul care poartă trombul-este cântărit folosind o balanță analitică de-înaltă precizie. Greutatea netă a trombului este apoi calculată prin scăderea greutății firului de bază din greutatea totală măsurată. Acest punct final cantitativ pentru greutatea netă a trombului oferă o sensibilitate ridicată a testului, o reproductibilitate puternică, o capacitate de evaluare a răspunsului la doză-și evaluare farmacodinamică directă a eficacității antitrombotice.

• Biologie mai apropiată a coagulării umane:Maimuțele Cynomolgus prezintă profiluri ale factorilor de coagulare și răspunsuri plachetare foarte comparabile cu oamenii.
• Evaluarea biomarkerului relevant din punct de vedere clinic:Modelul acceptă analiza integrată a biomarkerilor de coagulare, inclusiv aPTT, PT și markeri de generare a trombinei.
• Condiții hemodinamice dinamice:Spre deosebire de testele simplificate de coagulare in vitro, sistemul de șunt AV reproduce formarea de trombi sub flux sanguin continuu.

• Evaluare farmacodinamică longitudinală:Modelul este non-terminal și minim invaziv, permițând măsurători repetate.

Prisys Biotechnologies acceptă o gamă largă decercetarea bolilor de sângerare și coagulare. Serviciile lor integrate includServicii de evaluare PK/PDsi avansatplatforma imagistica clinicaintegrare. Pe măsură ce domeniul se îndreaptă către anticoagularea de precizie și modularea-selectivă a coagulării, platformele avansate de tromboză NHP rămân esențiale pentru validarea strategiilor terapeutice de-generația următoare înainte de traducerea clinică.

Contactați Prisys Biotech