În descoperirea medicamentelor, rezultatele in vitro au o greutate reală în selecția candidaților. Potența biochimică, activitatea celulară, selectivitatea și stabilitatea metabolică descriu modul în care o moleculă se comportă într-un sistem de analiză definit. Ceea ce ei nu descriu este dacă acea moleculă va ajunge la o expunere adecvată sau va produce activitate farmacologică in vivo.
Extrapolarea datelor in vitro la expunerea in vivo
Această distincție contează mai mult pe măsură ce programele trec dincolo de moleculele mici convenționale în anticorpi, anticorpi-conjugați de medicamente (ADC), peptide și terapii cu oligonucleotide.
Testele in vitro caracterizează un proces biologic sau fizico-chimic la un moment dat, în condiții controlate. Dispunerea medicamentului in vivo reflectă efectul combinat al absorbției, distribuției, metabolismului, excreției, expunerii tisulare, angajării țintei și farmacodinamicii. Cât de mult contribuie fiecare dintre acestea variază substanțial între modalitățile de droguri.
Modalitate-Dispoziție specifică
Stabilitatea microzomală hepatică este un indicator slab pentru clearance-ul sistemic în sine. Eliminarea renală și biliară, activitatea transportorului, metabolismul intestinal, legarea proteinelor plasmatice, distribuția tisulară și absorbția orală toate modelează profilul PK observat. Stabilitatea hepatocitelor adaugă un al doilea set de date, dar mecanismele de eliminare extrahepatică rămân în afara ambelor teste.
Terapia cu anticorpi se află într-un cadru diferit. Dispoziția lor nu este, în general, determinată de metabolismul mediat de CYP-; expunerea sistemică și activitatea farmacologică sunt influențate în schimb de reciclarea FcRn, clearance-ul-mediat țintă, distribuția tisulară, expresia țintei și proprietățile moleculare. O perioadă lungă de înjumătățire plasma-este compatibilă cu o acoperire slabă a țintei la locul de acțiune.
ADC-urile stivuiesc mai multe variabile una peste alta. După dozare, expunerea la anticorpi, stabilitatea conjugatului, scindarea linkerului, raportul medicament-la-anticorpi (DAR), eliberarea sarcinii utile și formarea metaboliților se mișcă toate în același timp. Anticorpul total este un număr dintr-un set care include șiADC-ul intactși speciile sale relevante din punct de vedere farmacologic și nu le poate înlocui pe celelalte.
Peptidele și oligonucleotidele se confruntă cu versiuni ale aceleiași probleme. Timpul de înjumătățire-peptidic depinde de degradarea enzimatică, clearance-ul renal, legarea proteinelor și designul molecular, iar o perioadă de înjumătățire plasmatică mai lungă-nu cumpără o extindere proporțională a activității farmacodinamice. Pentru oligonucleotide, concentrația plasmatică urmărește adesea activitatea farmacologică mai puțin îndeaproape decât distribuția tisulară, expunerea intracelulară și modularea susținută a ARN-ului sau a proteinei vizate.
Integrarea PK cu punctele finale PD
Consecința pentru proiectarea studiului este simplă:Datele PK ar trebui citite împreună cu două lucruri, unde acționează medicamentul și care specii moleculare sunt relevante din punct de vedere farmacologic.
Programele preclinice deci citescPK alături de obiectivele PD, expunerea țesuturilor, biomarkeri, implicarea țintei și rezultatele funcționale. Acolo unde un program are nevoie de ele, imagistica longitudinală și evaluările comportamentale cantitative adaugă citiri privind progresia bolii, răspunsul tisular, distribuția medicamentelor sau modificările funcționale. Platforma de cercetare translațională Prisys non-primate umane (NHP) combinăModele de boală NHPcu farmacologie, evaluare PK/PD, imagistică și alte obiective ale studiului, dimensionate la obiectivele fiecărui program preclinic.
Studiile integrate pun o întrebare mai dificilă decât dacă un candidat produce un efect observabil într-un model animal. Ei testează modul în care expunerea,implicarea țintă, farmacodinamică, eficacitate și siguranțăse relaționează unul cu celălalt și evidențiază incertitudinile translaționale înainte de dezvoltarea clinică.
Datele in vitro rămân la baza descoperirii medicamentelor. Ceea ce trebuie să stabilească cercetările preclinice este legătura dintre aceste constatări și expunerea in vivo și efectele farmacologice.
