Comportament spontan de sine-vătămator la macaci Rhesus: un model translațional NHP pentru dezvoltarea medicamentelor neuropsihiatrice

Autovătămarea non-suicidară- (NSSI) este un fenotip neuropsihiatric complex care implică dereglare emoțională, procesare senzorială alterată, impulsivitate și disfuncție socială. Modelele de rozătoare existente se bazează adesea pe comportamentul auto-vătămator indus farmacologic și este posibil să nu reproducă pe deplin caracteristicile spontane, încorporate social, observate la pacienți.

Studiul lui Zhang și colab. a caracterizat comportamentul spontan de auto-vătămare (SIB) la macaci rhesus folosind evaluări comportamentale, neuroendocrine, metabolomice și neuroimagistice integrate. Pentru că macacii împart mai mult decât93% omologie genetică cu oameniiși posedă sisteme prefrontale și limbice omoloage, acest model poate sprijini cercetarea translațională în dezvoltarea medicamentelor neuropsihiatrice.

Anchetatorii au identificat10 macaci care se auto-vătămau spontanîntr-o colonie de primate neumane stabilită. Cinci animale au prezentat în principal mâna-mușcături, în timp ce celelalte cinci au prezentat picior-mușcături. Scorurile medii ale plăgii au variat de la3 la 58, iar un singur episod SIB a durat1.50 ± 0.22 sîn medie.

SIB a apărut în grupuri repetitive. Aproximativ10% dintre evenimentele de agresiune au avut loc înainte de debutul SIB, ceea ce sugerează că un anumit comportament auto-dirigit poate urma o agresiune redirecționată sau o excitare acută.

Studiul a combinat:

• Recunoașterea comportamentală de învățare profundă 3-dimensională
• Teste de interacțiune socială și intrus uman
• Memoria de lucru spațială și învățarea inversă
• Testele de cortizol plasmatic, serotonină și oxitocină
• Metabolomica lichidului cefalorahidian
• RMN structural, RMN de difuzie și RMN f-repaus
• Intervenție cu-doză mică de ketamina

Principalele obiective-relevante ale eficacității au inclus frecvența SIB spontană, durata episodului, scorul plăgii, activitatea locomotorie, interacțiunea socială, răspunsurile senzoriale și de durere, performanța cognitivă, biomarkerii neuroendocrini, căile metabolomice și structura creierului și conectivitatea.

În comparație cu martorii, macacii SIB au prezentat o activitate zilnică mai scăzută, inclusiv numărătoare maximă de vector-magnitudine (P=0.03) și numărătoare de activitate pe oră (P=0.04) maximă. SIB de dimineață a fost mai pronunțat, cu o durată mai lungă (P=0.011) și o frecvență mai mare (P=0.027) decât după-amiaza.

De asemenea, au fost detectate tulburări cognitive. Macacii SIB au necesitat mai multe sesiuni pentru a atinge criteriul memoriei de lucru spațiale la B=0 s (P=0.001). La B=3 s, performanța a fost semnificativ mai scăzută la timpi de întârziere de 3, 6, 9, 12 și 15 s, cuPvalori de 0,034, 0,024, 0,021, 0,005 și 0,028.

Studiul a identificat un fenotip multidimensional relevant pentru neuroștiința translațională:

• Modificări comportamentale:locomoție redusă, interacțiune socială redusă, răspunsuri defensive afectate și comportament explorator anormal.
• Modificări senzoriale și cognitive:funcția senzorială afectată, sensibilitate redusă la durere, deficite în memoria de lucru spațială și învățarea inversă mai lentă.
• Modificări neuroendocrine:scad semnificativ cortizolul plasmatic (P = 0.003) și serotonina (P = 0.046), cu o tendință de oxitocină mai scăzută.
• Modificări metabolomice: 969 metabolițiau fost depistate, inclusiv30 de metaboliți diferenţiali: 20 în jos-reglementatşi10 în sus-reglementat. Activitatea sinapselor dopaminergice și semnalizarea fosfatidilinozitolului au fost reglate în jos-, în timp ce căile de digestie a carbohidraților au fost reglate-în sus.
• Modificări structurale ale creierului:amigdala mărită (P = 0.002), creierul mijlociu mărit (P = 0.002), ventriculi măriți (P < 0,001) și a redus volumul materiei cenușii-creierului (P = 0.010). Substanța cenușie a lobului frontal-a fost redusă (P = 0.017).
• Modificări de conectivitate:conectivitatea structurală a fost mai puternică între lobii parietal și occipital (P = 0.001) și între lobul frontal și structurile subcorticale (P = 0.005). Conectivitatea funcțională-de repaus a fost mai mare între lobii frontali și parietali (P necorectat=0.005).
• Rezultat farmacologic:ketamina administrată la1,0 mg/kg, de două ori pe săptămână pt3,5 săptămâni, nu a îmbunătățit scorul rănilor, comportamentul, greutatea corporală, cortizolul, serotonina sau oxitocina.

Studiul oferă un cadru translațional valoros, dar ar trebui luate în considerare câteva limitări. Cohorta SIB a fost mică, cu unele comparații comportamentale și neuroimagistice implicând doar3 macaci SIBşi3 macaci de control. Observarea ritmului biologic a durat doar3 zile consecutive, iar transferul într-un mediu nou poate să fi influențat comportamentul. În plus, modelele animale nu pot reproduce intenția subiectivă asociată cu NSSI uman.

Pentru dezvoltarea medicamentelor, aceste limitări subliniază nevoia de fenotipizare standardizată, monitorizare longitudinală și criterii de eficacitate predefinite. La Prisys Biotech, studiile NHP pot fi consolidate prin:

• Fenotiparea comportamentală cantitativă, inclusiv analiza video automată, monitorizarea activității, scorul interacțiunii sociale și evaluarea longitudinală a frecvenței SIB, a duratei și a severității rănii.
• Puncte finale de translație integrate, care combină patologia clinică, biomarkerii neuroendocrini, farmacocinetica, farmacodinamia, imagistica bazată pe RMN-și analiza biomarkerilor de țesut sau biofluid în cadrul unui proiect de studiu controlat.

Aceste capacități pot ajuta sponsorii să distingă variabilitatea comportamentală spontană de efectele-relative ale tratamentului și să îmbunătățească interpretabilitateaEficacitatea NHPdate.

Această lucrare demonstrează că SIB spontan la macaci rhesus poate servi ca model NHP bazat pe fenotip-pentru evaluarea terapiilor care vizează reglarea emoțională, impulsivitatea, procesarea senzorială, cogniția și circuitele corticolimbice.

Pentru programele farmaceutice, modelul poate fi deosebit de util atunci când punctele finale sunt selectate în funcție de mecanismul de acțiune. O intervenție serotoninergică sau pe axa-stresului poate necesita profilarea cortizolului și a serotoninei, în timp ce o terapie SNC care vizează controlul executiv poate beneficia de memoria de lucru spațială, învățarea inversă, RMN structural și punctele finale de conectivitate-de repaus.

Absența eficacității cu -doza ​​mică de ketamina ilustrează, de asemenea, un principiu translațional important: un medicament cu activitate clinică într-o populație definită de pacienți poate să nu producă același răspuns într-o cohortă NHP care nu are fenotipul asociat bolii-corespunzătoare. Prin urmare, sunt esențiale selecția atentă a subiectului, stratificarea inițială, optimizarea rutei și a dozei și monitorizarea farmacodinamică longitudinală.

În general, macacii SIB spontani ar trebui priviți ca un model de endofenotipuri translaționale specifice, mai degrabă decât o reproducere completă a NSSI umană. Atunci când este combinat cu o cuantificare riguroasă a comportamentului și o analiză multimodală a biomarkerilor, modelul poate sprijini screening-ul bazat pe mecanisme-și studii preclinice-de-concept.

Zhang Y-L, Qiao Y-C, Ji Y-C și colab.Un studiu despre comportamentul auto-vătămator spontan-și neuroimagistică la macaci Rhesus. doi: 10.34133/research.0782

Pentru a discuta despre designul studiului, strategia biomarkerilor și evaluarea eficacității translaționale, contactați Prisys Biotech pentru personalizareEvaluarea eficacității medicamentelor neuropsihiatrice NHP și servicii integrate de neuroimagistică comportamentală.

Contactați Prisys Biotech