Proiecția dozei umane Ac-225 din imagistica NHP

Pentru un program convențional cu molecule mici sau anticorpi, doza inițială într-un studiu primul la om (FIH) este de obicei luată în considerare în raport cu doza de masă, expunerea sistemică, farmacologia și toxicologie. Dezvoltarea radiofarmaceutică adaugă o altă variabilă: activitatea administrată determină câte radiații sunt livrate tumorii și țesuturilor sănătoase.

Pentru unterapia cu actiniu-225 (Ac-225)., întrebarea relevantă este așadar nu numai cât de compus ajunge în circulație. De asemenea, anchetatorii trebuie să estimeze unde se acumulează materialul marcat radioactiv, cât timp rămâne în fiecare organ și ce doză de radiație absorbită poate rezulta. Relațiile dintre dozele dintre tumori și organe sunt o parte importantă a acestei evaluări, dar sunt luate în considerare împreună cu farmacologia, toxicitatea, producția și alte dovezi nonclinice.

Preclinicimagistica molecularapoate furniza o parte din aceste dovezi. Un vector de țintire poate fi etichetat cu un radionuclid de imagistică adecvat și urmat de imagini seriale PET sau SPECT la primate non-umane (NHP). Datele rezultate la nivel de organe-activitate pot fi utilizate pentru a estima timpii de rezidență și suportdozimetriecalcule. Aceste date pot fi apoi scalate la un model uman de referință pentru a informa o estimare inițială a activității Ac-225.

Acest articol este al treilea dintr-o serie bazată peWebinar de imagistică moleculară Prisys Biotech. Articolul anterior descrisbiodistribuția întregului corp în NHPfolosind imagini în serie și măsurători %ID/g. Aceste date de distribuție pot furniza o intrare pentru un flux de lucru de dozimetrie, cu condiția ca trasorul, chimia de etichetare, cuantificarea imaginii și constructul terapeutic să fie suficient de comparabile pentru analiza intenționată.

De ce dozarea radiofarmaceutică necesită mai mult decât PK plasmatică

Într-un program de dezvoltare convențional, marjele de siguranță bazate pe expunere sunt adesea derivate din parametrii PK plasmatici, cum ar fi aria sub curbă (ASC), concentrația maximă și clearance-ul, împreună cu constatările toxicologice. Produsele radiofarmaceutice necesită o evaluare suplimentară a activității asociate țesuturilor și a dozei de radiații.

Ac-225 este un radionuclid care emite alfa cu un timp de înjumătățire fizică de aproximativ 10 zile. Particulele alfa au o gamă scurtă de țesut, în general de ordinul mai multor diametre celulare, și își depun energia aproape de locul de descompunere. Ca urmare, efectul biologic depinde în mare măsură de locația și timpul de rezidență al radionuclidului. Organele care limitează activitatea pot include rinichii, ficatul, măduva osoasă sau glandele salivare, în funcţie de vectorul de ţintire, chelatorul, formularea, calea de administrare şi dispoziţia biologică.

Înainte ca un pacient să fie tratat, echipa de dezvoltare are nevoie de o estimare a distribuției activității în timp în organele relevante pentru eficacitate și siguranță. În termeni practici, acest lucru necesită curbe timp-activitate pentru țesutul țintă și organele aflate în pericol. Studiile asupra țesuturilor terminale pot oferi măsurători directe, dar fiecare animal contribuie în general cu date dintr-un punct de timp programat. Prin urmare, un curs cu normă întreagă necesită mai multe grupuri terminale, iar măsurătorile sunt afectate de variabilitatea dintre animale.

Imagistica cu animale mari adaugă o componentă longitudinală in vivo. Nu elimină necesitatea măsurătorilor directe ale țesuturilor, dar poate arăta cum se modifică activitatea asociată organelor în timp la același subiect.

Cum se efectuează dozimetria bazată pe imagistică

Abordarea generală este de a utiliza un radionuclid imagistic pe același vector de țintire sau pe un vector de țintire strâns care va transporta radionuclidul terapeutic. Articolul de testat etichetat este administrat, adesea la masa trasorului într-un design cu microdoză, iar animalele sunt supuse imagistică PET sau SPECT în serie.

Alegerea modalității de imagistică și a radionuclidului depinde de cinetica biologică a vectorului. Un izotop de scurtă durată poate fi potrivit pentru o moleculă mică cu distribuție și clearance rapide. Un izotop cu viață mai lungă poate fi necesar pentru un anticorp sau alt vector cu absorbție și retenție tisulară mai lentă.

Imaginile în serie sunt procesate pentru a estima activitatea în organe sau regiuni de interes predefinite. Datele rezultate ale activității la nivel de organ sunt reprezentate grafic în timp și integrate pentru a estima timpul de rezidență. Timpul de rezidență este apoi combinat cu caracteristicile de dezintegrare fizică și datele de emisie ale radionuclidului terapeutic intenționat, cum ar fi Ac-225, în cadrul unui model de doză absorbită.

Estimările NHP pot fi ulterior scalate la un model uman de referință. Acest pas ia în considerare diferențele de masă corporală, masa organelor și, în funcție de model, alți parametri anatomici. Rezultatul este o doză absorbită estimată pe unitatea de activitate administrată pentru organele incluse în model. Poate fi utilizat pentru a compara expunerea țesutului țintă cu expunerea în organe care pot limita activitatea de tratament.

Calculul nu este independent de ipotezele biologice. Depinde de calitatea datelor imaginii, segmentarea organelor, calibrarea, modelul cinetic selectat, relația dintre trasorul imagistic și constructul terapeutic și tratamentul incertitudinii în timpul scalării interspecii.

Studiu de caz: NHP SPECT în serie și proiecția dozei de Ac-225

Seminarul web a descris capacitățile de cercetare translațională NHP ale Prisys Biotech șiradiochimieși capacități de imagistică moleculară.

În cazul prezentat, un articol de testare marcat radioactiv a fost administrat intravenos la NHPs. Imagistica SPECT în serie a fost apoi utilizată pentru a urmări distribuția întregului corp în timp. Datele despre activitatea la nivel de organ au fost analizate pentru a susține un calcul al dozimetriei radionuclizilor, iar rezultatele NHP au fost scalate la un model de referință al greutății corporale umane pentru o proiecție a activității Ac-225.

Același set de date imagistice poate suporta două analize asociate. Prima este o evaluare a biodistribuției, care descrie semnalul asociat organelor și poate include măsurători precum %ID/g. A doua este o analiză dozimetrică, care utilizează cursul de timp al activității pentru a estima timpul de rezidență și doza absorbită. Aceste analize sunt legate, dar nu sunt interschimbabile. Un rezultat de biodistribuție nu este automat o estimare validată a dozei absorbite, iar un rezultat al dozimetriei rămâne dependent de ipotezele utilizate în calcul.

Un design longitudinal evită, de asemenea, tratarea fiecărui punct de timp ca o observație complet separată. Imaginile repetate la același animal pot reduce contribuția variației între subiecți la cursul de timp observat. Reducerea numărului de animale terminale depinde de obiectivele studiului și de cantitatea de confirmare ex vivo necesară.

Selectarea unui surogat imagistic

Selecția radionuclizilor ar trebui să urmeze cursul în timp biologic așteptat și chimia vectorului de țintire. Echipa de studiu trebuie să ia în considerare două perioade de înjumătățire separate:

1. timpul de înjumătățire fizică a radionuclidului de imagistică; şi
2. timpul de înjumătățire biologic al moleculei marcate în sânge și țesuturi.

Izotopul de imagistică trebuie să rămână detectabil suficient de mult pentru a capta fazele relevante de distribuție și clearance. De exemplu, galiu-68 are un timp de înjumătățire fizică de aproximativ 68 de minute. Acest lucru poate fi potrivit pentru unele molecule distribuite rapid, dar în mod normal nu ar capta cinetica ulterioară a unui anticorp care circulă zile sau săptămâni. Radionuclizii cu viață mai lungă, cum ar fi zirconiul-89 pentru PET sau iodul-125 pentru SPECT, pot fi luați în considerare pentru procese biologice mai lente atunci când chimia de etichetare și designul studiului sunt adecvate. Fluorul-18 poate fi adecvat pentru compușii cu cinetică mai rapidă.

Timpul fizic de înjumătățire este doar o parte a deciziei. Eticheta trebuie să rămână asociată cu vectorul pentru perioada modelată, iar procedura de etichetare nu trebuie să modifice în mod semnificativ distribuția sau activitatea biologică a vectorului. Activitatea specifică, puritatea radiochimică, formularea, stabilitatea și relația dintre constructul imagistic și constructul terapeutic necesită toate evaluarea.

O etichetă surogat nu reproduce automat comportamentul unui construct marcat cu Ac-225. Diferențele de radionuclid, chelator, activitate specifică, integritate moleculară sau formulare pot modifica distribuția. Prin urmare, proiecția ar trebui să se bazeze pe un argument de comparabilitate documentat, mai degrabă decât doar pe substituția izotopilor.

Ce poate contribui studiul

Un studiu de dozimetrie bazat pe imagistică poate oferi:

• date de timp-activitate la nivel de organ pentru țesutul țintă și organele relevante;
• estimări ale timpului de rezidență și ale dozei absorbite pe unitatea de activitate administrată;
• o comparație a expunerii țesutului țintă cu activitatea în organe care poate limita tratamentul;
• informații de biodistribuție din același set de date de imagistică în serie; şi
• informații care pot fi luate în considerare alături de PK, toxicologie, farmacologie și date de fabricație atunci când se evaluează o activitate FIH.

Valoarea acestor rezultate depinde de proiectarea și validarea studiului. Acestea ar trebui descrise ca estimări sau proiecții, nu ca măsurători directe ale dozei viitoare pentru pacient.

Ceea ce proiecția nu poate stabili singură

Mai multe surse de incertitudine trebuie să rămână vizibile în interpretare.

În primul rând, proiecția depinde de presupunerea că trasorul imagistic raportează distribuția constructului terapeutic. O diferență în stabilitatea etichetei, chelarea, formularea sau integritatea moleculară poate introduce o nepotrivire între materialul din imagine și viitorul produs Ac-225.

În al doilea rând, Ac-225 se descompune printr-un lanț de radionuclizi fiice. Recul nuclear în timpul dezintegrarii alfa poate afecta reținerea produselor fiice în chelator și poate duce la redistribuirea unor fiice după degradare. Imaginile vectorului părinte nu caracterizează pe deplin distribuția fiecărui izotop fiică. Prin urmare, redistribuirea și reținerea fiicelor necesită o luare în considerare separată în modelul dozimetric și în evaluarea generală a siguranței.

În al treilea rând, imagistica la nivel de organ nu poate rezolva distribuția la scară micrometrică a energiei particulelor alfa în țesut. Două regiuni din același organ pot primi doze celulare diferite chiar și atunci când activitatea lor medie a organelor pare similară. Microdozimetria și localizarea celulară necesită metode dincolo de PET sau SPECT de rutină.

În al patrulea rând, scalarea între specii este un pas bazat pe model. Anatomia și fiziologia NHP pot oferi un context util pentru unele programe, dar relația NHP-om nu este exactă. Masele de organe, expresia receptorilor, metabolismul, manipularea renală și imunogenitatea pot influența toate dispozițiile clinice.

Din aceste motive, o proiecție a dozei preclinice ar trebui tratată ca o intrare în planificarea FIH. Imagistica clinică și măsurătorile farmacocinetice după administrarea inițială sunt necesare pentru a evalua cât de bine proiecția preclinică descrie biodistribuția pacientului și pentru a rafina deciziile ulterioare privind activitatea.

De ce includeți NHP-urile în studiile de dozimetrie?

Studiile rozătoarelor rămân importante pentru biodistribuția timpurie, farmacologie și toxicologie. NHPs pot adăuga informații atunci când întrebarea de dezvoltare depinde de anatomia animalului mai mare, accesul vascular, dimensiunile organelor, biologia receptorului sau imagistica în serie în condiții mai apropiate de procedura clinică planificată.

Imagistica NHP poate genera observații repetate de la același animal, ceea ce este util atunci când se estimează forma unei curbe timp-activitate a unui organ. De asemenea, poate oferi context întregului corp pentru organele care sunt dificil de evaluat numai din PK plasmatic. Aceste avantaje nu fac ca datele NHP să fie universal superioare, iar speciile ar trebui selectate în funcție de țintă, vector, mecanism terapeutic, cinetică așteptată și strategia de reglementare.

Studii de imagistică moleculară și dozimetrie la Prisys Biotech

Prisys Biotech acceptă studii de imagistică moleculară NHP care pot include selecția radiomarcată, etichetarea, seriale PET/CT sau SPECT/CT, analiza imaginilor la nivel de organ și integrarea cu PK, biomarker, farmacologie și evaluări de siguranță. Seminarul web a descris radiochimia, etichetarea izotopilor, pregătirea post-etichetare, purificarea și procedurile de control al calității.

Fluxul de lucru adecvat depinde de articolul de testare și de întrebarea de dezvoltare. Înainte de a începe un studiu, echipa ar trebui să definească constructul terapeutic, surogat imagistic, chimia de etichetare, fereastra cinetică așteptată, organele de interes, metoda de cuantificare a imaginii, planul de confirmare ex vivo și modelul utilizat pentru scalarea umană.

Pentru un program Ac-225, scopul studiului este de a construi un lanț de dovezi trasabile de la distribuția vectorului radiomarcat până la timpul de rezidență și estimările dozei absorbite. Decizia finală a activității trebuie apoi să încorporeze aceste informații cu setul mai larg de date nonclinice și clinice.

Concluzie

Imagistica moleculară în serie în NHP poate sprijini dezvoltarea unei proiecții de activitate Ac-225 prin furnizarea de date de distribuție la nivel de organ în timp. Atunci când trasorul imagistic este suficient de comparabil cu constructul terapeutic, aceste date pot fi utilizate pentru a estima timpii de rezidență și pentru a informa calculele dozei absorbite după scalarea la un model uman de referință.

Abordarea are limite clare. Nu măsoară în mod direct doza viitorului pacient, nu caracterizează pe deplin redistribuirea radionuclidelor fiice, nu rezolvă doza de particule alfa celulare sau nu elimină incertitudinea în scalarea interspecie. Este cel mai util ca parte a unui program integrat care include radiochimie, validare a imaginii, PK, biodistribuție, modelare dozimetrică, toxicologie, farmacologie și imagistica clinică timpurie.

Contactați Prisys Biotechnologies