Toxicocinetica (TK)descrie expunerea sistemică la un compus în timpul studiilor de toxicologie și ajută la stabilirea relației dintre doză, expunere și potențiale efecte toxice. Oamenii și animalele de laborator au în comun procesele fiziologice fundamentale care guvernează absorbția, distribuția, metabolismul și excreția (ADME). Acolo unde cele două diferă, consecințele pentru expunerea la medicamente sunt adesea mari și modelează modul în care ar trebui să fie citită o constatare nonclinică.
Aceste diferențe stau în spatele a trei decizii de rutină: ce model animal să aleagă, cum să interpretăm o constatare de toxicitate și unde să stabilești o doză inițială pentru studiul clinic. Citind alături de toxicocineticafarmacocinetica (PK)şifarmacodinamica (PD)arată dacă un efect observat rezultă din expunerea sistemică, din implicarea țintei sau dintr-un răspuns biologic specific speciei.
Cum diferă toxicocinetica între oameni și animale?
Diferențele dintre specii în TK apar din fiziologia gastrointestinală, legarea proteinelor plasmatice, activitatea metabolică a enzimelor, expresia transportorului și eliminarea renală și biliară. Dimensiunea lor este specifică compusului și niciun factor de scalare interspecie nu o prezice în mod fiabil.
Absorbție și biodisponibilitate.pH-ul gastrointestinal, timpul de tranzit, permeabilitatea intestinală, caracteristicile formulării și activitatea transportorului determină viteza și gradul de absorbție a medicamentului. Modelele animale și oamenii diferă în aceste privințe, ceea ce modifică concentrația plasmatică maximă (Cmax), timpul până la concentrația maximă (Tmax) și expunerea globală măsurată prin aria de sub curba concentrație-timp (ASC). Decalajul este mare pentru compușii administrați oral cu solubilitate dependentă de pH sau permeabilitate intestinală limitată.
Distribuția și legarea proteinelor plasmatice.Distribuția medicamentului depinde de perfuzia tisulară, permeabilitatea membranei, activitatea transportorului și legarea proteinelor plasmatice. Deoarece afinitatea de legare și abundența proteinelor diferă în funcție de specie, la fel și fracția nelegată. Concentrațiile nelegate urmăresc adesea activitatea farmacologică și distribuția tisulară mai îndeaproape decât concentrațiile totale, motiv pentru care concentrația totală în plasmă singură poate să nu explice pe deplin o diferență între specii în răspuns.
Metabolism.Enzimele care metabolizează medicamentele, inclusiv enzimele citocromului P450 (CYP) și căile de conjugare, diferă în funcție de specie și stabilesc atât rata clearance-ului medicamentului, cât și modelul formării metaboliților. Un compus poate fi metabolizat prin diferite căi la diferite specii, producând profiluri diferite de metaboliți. Acest lucru complică interpretarea constatărilor de toxicitate, în special atunci când un metabolit este activ farmacologic sau contribuie la toxicitate.
Excreția și clearance-ul.Filtrarea renală, secreția tubulară activă, reabsorbția, excreția biliară și activitatea transportorului determină modul în care un compus este eliminat. Aceste procese variază în funcție de specie, iar variația este consecință pentru compușii cu clearance renal sau biliar substanțial. Pentru substanțele biologice, inclusiv anticorpii monoclonali, clearance-ul depinde și de dispoziția mediată de țintă, catabolismul nespecific, imunogenitatea și expresia țintei.
Diferențele dintre specii ar trebui judecate pe dovezi specifice compusului, mai degrabă decât pe dimensiunea corpului sau proximitatea taxonomică.
De ce contează aceste diferențe în studiile de toxicologie?
Datele TK stabilesc expunerea sistemică atinsă la fiecare nivel de doză și arată dacă expunerea crește proporțional cu doza. Citite în raport cu obiectivele toxicologice, ele sprijină interpretarea relațiilor expunere-toxicitate și alegerea nivelurilor de doză pentru studiile care urmează.
Expunere care crește în mod disproporționat cu punctele de doză la saturarea căilor metabolice sau de eliminare, la o modificare a biodisponibilității sau la un alt proces neliniar. Diferențele de expunere între sexe sau între intervale de dozare au aceeași greutate atunci când sunt interpretate constatările de toxicitate la doze repetate.
Un punct merită subliniat:aceeași doză administrată nu produce neapărat aceeași expunere sistemică între specii. O comparație construită numai pe mg/kg sau pe suprafața corporală este, prin urmare, insuficientă pentru a înțelege o diferență în răspunsul farmacologic sau toxicologic. ASC, Cmax, concentrațiile nelegate și, după caz, datele metaboliților oferă o bază mai informativă pentruinterpretarea între specii.
Se aplică și precauția inversă. Un efect advers la un animal nu este nici automat relevant pentru oameni, nici automat irelevant. Semnificația sa se bazează pe mecanismul din spatele acestuia, pe expunerea la care apare, pe căile implicate și pe cât de departe sunt prezente și comparabile funcțional acele căi la oameni.
Integrarea TK, PK și PD pentru a îmbunătăți interpretarea translațională
TK, PK și PD răspund la întrebări complementare. PK caracterizează cursul de timp al expunerii la medicamente, TK evaluează acea expunere într-un context toxicologic, iar PD examinează efectele biologice ale administrării medicamentelor.
Integrate, cele trei seturi de date separă trei scenarii care altfel seamănă: un răspuns limitat cauzat de o expunere insuficientă, un efect farmacologic care scade pe măsură ce expunerea crește și un răspuns advers legat de expunerea sistemică excesivă. Deosebirea lor este ceea ce permite stabilirea unei relații expunere-răspuns și evaluarea unei constatări într-un anumit model animal în funcție de dezvoltarea clinică.
Experimentele de metabolism in vitro, evaluările transportorului, studiile de legare a proteinelor plasmatice și sistemele derivate de la om adaugă un alt strat unui program nonclinic. Ei identifică diferențele potențiale între specii înainte de a exista date clinice de expunere și răspuns. Limita este însă încorporată: descoperirile in vitro nu reproduc interacțiunile fiziologice care determină dispoziția medicamentelor și activitatea biologică in vivo.
Rolul primatelor non-umane în farmacologia translațională
Primatele non-umane (NHP), inclusiv maimuțele cynomolgus, devin utile atunci când biologia specifică speciei limitează datele de la alte modele animale. Argumentul se aplică în principal anumitor substanțe biologice și terapiilor îndreptate împotriva țintelor umane, unde reactivitatea încrucișată, distribuția țintei sau similitudinea funcțională diferă substanțial între specii.
În programul potrivit, un studiu NHP integrează caracterizarea PK cu obiectivele farmacodinamice pentru a evalua implicarea țintei, activitatea biologică, relațiile doză-răspuns și cât durează un efect farmacologic. Combinat cu biomarkeri, imagistică sau evaluări comportamentale cantitative, adaugă dovezi despre modul în care expunerea sistemică se leagă de schimbările în biologia relevantă pentru boală.
NHP-urile nu sunt, totuși, universal mai predictive pentru rezultatele umane decât alte modele. Adecvarea se bazează pe modalitatea terapeutică, biologia țintă, mecanismul bolii și întrebarea de cercetare. Pentru unii compuși, rozătoarele sau alte specii informează mai mult, iar sistemele umane in vitro oferă adesea dovezi complementare. Prin urmare, selecția speciilor este un argument științific care trebuie să se alinieze cu obiectivele programului.
PentruFarmacologia NHPstudii,integrarea PK și PDcontează deoarece expunerea singură nu poate stabili dacă un candidat produce răspunsul biologic dorit, în timp ce un efect farmacodinamic este greu de interpretat fără expunerea care l-a produs. Menținute împreună, cele două măsurători oferă o evaluare mai completă a activității farmacologice și alimentează următoarea rundă de selecție a dozei și proiectarea studiului.
Implicații pentru proiectarea studiului preclinic
O evaluare bine concepută între specii începe cu o înțelegere clară a mecanismului de acțiune al compusului, a căilor metabolice anticipate și a preocupărilor relevante privind siguranța. Cercetătorii pot selecta apoi speciile adecvate și pot defini efectele de expunere, farmacologice și toxicologice necesare pentru a aborda obiectivele studiului.
Interpretarea ar trebui să ia în considerare nu numai doza și concentrațiile plasmatice totale, ci și metaboliții relevanți, expunerea nelegată, implicarea țintei și potențialulfarmacocinetică neliniară. Pentru substanțele biologice, expresia țintei, reactivitatea încrucișată a speciilor, imunogenitatea și dispoziția mediată de țintă pot necesita o atenție deosebită.
Acolo unde sunt identificate diferențe substanțiale între specii, integrarea datelor animale cu sistemele umane in vitro și analizele mecanice clarifică ceea ce implică acestea. Dovezile sunt citite ca un întreg, nu prin intermediul unui singur parametru sau model animal.
La Prisys Biotechnologies, farmacologia primatelor non-umane șistudii de eficacitate bazate pe modelul boliiinvestigați relațiile expunere-răspuns in vivo. Acolo unde programul o cere, măsurătorile PK sunt integrate cu obiective farmacodinamice, imagistică și evaluări comportamentale pentru a caracteriza răspunsurile biologice și pentru a sprijini deciziile bazate pe dovezi în timpul dezvoltării preclinice.
Concluzie
Diferențele dintre specii în ceea ce privește toxicocinetica pot influența expunerea sistemică, formarea metaboliților și interpretarea constatărilor nonclinice de siguranță. Implicațiile lor depind de compus, de mecanismele biologice implicate și de contextul experimental.
Integrarea TK cu PK, PD și dovezi mecanice oferă o bază mai cuprinzătoare pentru interpretarea studiilor pe animale și evaluarea relevanței acestora pentru oameni. Pentru programele de dezvoltare a medicamentelor selectate, studiile de farmacologie ale NHP pot adăuga dovezi translaționale importante prin corelarea expunerii la medicamente cu activitatea biologică și obiectivele relevante pentru boală. Selecția modelului și interpretarea integrată a datelor duc acest raționament mai departe prin restul dezvoltării preclinice.
