Farmacodinamica (PD)este o componentă de bază a dezvoltării medicamentelor nonclinice. Leagă expunerea la medicamente de activitatea biologică, mecanismul de acțiune și răspunsul terapeutic. Pentru o aplicație de droguri noi (NDA), nicio listă de verificare a experimentelor PD nu se potrivește fiecărui medicament: ceea ce trebuie să conțină pachetul farmacodinamic depinde de modalitatea, mecanismul, indicația, populația de pacienți și stadiul de dezvoltare.
Întrebarea utilă nu este volumul de date PD. Este dacă aceste date susțin mecanismul propus, demonstrează activitatea farmacologică la expunerile pe care programul intenționează să le folosească și oferă o punte de protecție în dezvoltarea clinică. Majoritatea programelor ajung acolo cu o strategie integrată: implicare țintă, obiective farmacodinamice funcționale,analiza expunere-răspuns, biomarkeri și studii translaționale.
Ce demonstrează farmacodinamia în dezvoltarea medicamentelor?
Farmacodinamica descrie ceea ce face un medicament unui sistem biologic, iar în dezvoltarea preclinică răspunde la patru întrebări practice: dacă medicamentul își atinge ținta intenționată, dacă modulează acea țintă sau calea din aval așa cum era de așteptat, dacă dimensiunea efectului urmărește doza sau expunerea și dacă efectul poate fi legat de un obiectiv măsurabil la om.
Farmacocinetica (PK)descrie ce face corpul unui medicament: absorbție, distribuție, metabolism și eliminare. Cele două seturi de date răspund la întrebări diferite, iar obiectivele PD contează cel mai mult atunci când un mecanism activează distribuția tisulară, angajarea țintei sau modularea căii pe care concentrațiile plasmatice sistemice nu le dezvăluie singure.
Implicarea țintă: corelarea expunerii cu mecanismul
Angajamentul țintei este măsurarea, directă sau indirectă, a interacțiunii dintre un medicament și ținta moleculară intenționată. Citirea depinde de modalitatea: ocuparea receptorului, inhibarea enzimelor, legarea ligandului, semnalizarea în aval sau un alt biomarker legat de mecanism și trebuie luat în țesutul în care mecanismul funcționează de fapt.
Legarea într-un test in vitro nu dovedește prin ea însăși angajarea țintei in vivo. Medicamentul trebuie să ajungă la țesutul în cauză la o concentrație suficientă și să rămână activ din punct de vedere farmacologic în acel mediu.
Programele CNS sunt acolo unde acest lucru devine greu. Bariera hematoencefalică, distribuția regională a țesuturilor, activitatea transportorului și metabolismul local influențează dacă expunerea sistemică se transformă în activitate farmacologică în creier. Prin urmare, programele SNC tind să aibă nevoie de mai mult de o abordare, măsurarea expunerii țesuturilor, angajarea țintei și efectul farmacodinamic în aval unul lângă altul. Studiile pe primate non-umane (NHP) adaugă un strat translațional atunci când anatomia, fiziologia sau farmacologia relevante pentru condiția umană sunt slab reprezentate în modelele convenționale.
Relații doză-răspuns și expunere-răspuns
Un studiu farmacodinamic care arată doar că un medicament are un efect își face jumătate din treaba. Datele doză-răspuns adaugă cealaltă jumătate: unde începe activitatea farmacologică, cât de mare devine răspunsul, dacă se aplatizează într-un platou și cum aceste modificări urmăresc doza sau expunerea sistemică.
Citită împreună cu datele PK sau toxicocinetice, o analiză expunere-răspuns oferă o interpretare mecanică a legăturii dintre expunerea sistemică și activitatea biologică.
Designul urmează mecanismul și punctul final. Unele efecte farmacodinamice sunt măsurate direct. Alții au nevoie de un biomarker surogat sau de o citire funcțională în aval.
O terapie SNC este adesea urmărită prin biomarkeri de lichid cefalorahidian (LCR), ocuparea receptorilor, modificări neurochimice, obiective imagistice sau măsurători comportamentale cantitative. În afara SNC, obiectivele PD includ de obicei biomarkeri inflamatori, parametri metabolici, măsurători fiziologice sau citiri imagistice asociate bolii.
Ceea ce contează este că punctul final este suficient de sensibil, suficient de reproductibil și conectat biologic la mecanismul testat.
Biomarkeri și farmacodinamică translațională
Conectarea unei descoperiri farmacodinamice într-un model experimental la un obiectiv care poate fi măsurat la pacienți este una dintre problemele persistente în dezvoltarea medicamentelor. Farmacodinamica translațională închide acest decalaj prin corelarea biomarkerilor nonclinici sau a obiectivelor funcționale cu cei clinici, astfel încât un rezultat obținut la animale înseamnă ceva pentru selecția dozei la om.
Obiomarker translaționaleste mai util atunci când are o legătură biologică clară cu mecanismul medicamentului și poate fi măsurat cu o metodologie comparabilă între specii. Acesta este un motiv pentru a stabili strategia PD devreme, în loc să o asamblați după ce au început studiile clinice.
Luați un program preclinic care se bazează pe un biomarker specific țesuturilor, fără un test clinic. Valoarea sa pentru selectarea ulterioară a dozei sau pentru munca de verificare a mecanismului este limitată. Un biomarker măsurabil atât în studiile NHP, cât și pe oameni oferă o punte mult mai directă.
Studiile NHP contribuie aici atunci când permit colectarea de eșantioane relevante clinic sau evaluarea obiectivelor pe care modelele animale mai mici nu le pot reproduce: prelevarea de probe de LCR, imagistică, măsurători fiziologice, evaluare comportamentală cantitativă.
Farmacologia de siguranță este legată de PD, dar nu trebuie confundată cu PD de eficacitate
Activitatea farmacologică nu se limitează la efectul terapeutic dorit. Un medicament interacționează, de asemenea, cu sistemele biologice în afara țintei sale, iar farmacologia de siguranță evaluează consecințele pentru funcțiile fiziologice care contează cel mai mult pentru siguranța pacientului, în principal funcția cardiovasculară, respiratorie și a sistemului nervos central.
Farmacologia de siguranță și PD orientată spre eficacitate au obiective diferite, dar ambele seturi de date sunt mai ușor de interpretat într-un singur cadru de expunere. Cunoașterea concentrațiilor medicamentului asociate cu efectele intenționate și neintenționate pune activitatea farmacologică și marja de siguranță pe aceeași scară.
Farmacologia de siguranță nu este o extensie a unui studiu de eficacitate PD. Designul, punctele finale și interpretarea acestuia urmează ghidurile de reglementare aplicabile și proprietățile candidatului.
De ce PK, TK și PD ar trebui interpretate împreună
Rezultatele PD înseamnă mai mult atunci când sunt citite împotriva expunerii la medicamente. Un răspuns biologic fără date de expunere atașate este greu de interpretat, în timp ce numai datele PK nu pot stabili dacă expunerea realizată este suficientă pentru a produce efectul farmacologic scontat, motiv pentru care cele trei seturi de date sunt de obicei analizate ca un singur lanț.
Combinați PK,toxicocinetica (TK), și PD și obțineți un cadru expunere-răspuns:
Expunere → Implicare țintă → Efect farmacologic → Răspuns funcțional sau legat de boală
Acest lanț face selectarea dozei pentru următorul studiu și este modul în care judeci dacă expunerea atinsă într-un model animal este relevantă pentru expunerea clinică intenționată. Relația diferă în funcție de modalitate: moleculele mici, anticorpii, peptidele, oligonucleotidele și terapiile celulare sau genetice necesită fiecare o abordare diferită a expunerii și a evaluării PD.
Rolul studiilor NHP în PD translațional
Studiile NHP nu sunt o cerință implicită în fiecare program de dezvoltare a medicamentelor. Valoarea lor se bazează pe întrebarea științifică și pe cât de mult din biologia relevantă o furnizează specia pe care alte modele nu nu pot, motiv pentru care justificarea utilizării lor trebuie să provină mai degrabă din obiectivele programului decât dintr-un șablon.
Acolo unde își câștigă locul, studiile NHP combină obiectivele farmacologice cu eșantionarea, imagistica, fiziologia sau evaluarea comportamentală relevante clinic.
În SNC, studiile NHP susțin biomarkerii LCR, efectele farmacodinamice legate de creier, obiectivele neurocomportamentale și măsurile bazate pe imagistică. Modalitățile imagistice precum RMN, PET/CT și CT permit evaluarea longitudinală a progresiei bolii, modificării țesuturilor, biodistribuției sau răspunsului farmacologic fără a se baza doar pe colectarea de țesuturi terminale. Această capacitate dă roade atunci când întrebarea necesită măsurători repetate la același animal, mai degrabă decât compararea între momente terminale.
Punctele finale comportamentale adaugă un strat funcțional. Tridimensional automatizatanaliza comportamentalacuantifică schimbările în mișcare, postură, locomoție, zgâriere și comportamente conexe. Acolo unde schimbarea funcțională face parte din mecanismul terapeutic, acele măsurători completează biomarkerii moleculari și imagistici.
Reproductibilitatea și designul studiului contează la fel de mult ca punctul final
Un punct final este la fel de util ca și studiul care l-a produs. Controalele, măsurătorile de bază, selecția dozei, programele de eșantionare, performanța testelor, analiza statistică și variabilitatea biologică a modelului determină toate dacă o citire farmacodinamică va rezista atunci când altcineva încearcă să o reproducă.
În modelele longitudinale, măsurătorile repetate adaugă informații despre traiectorii individuale și răspunsul la tratament.
Comparabilitatea între specii este problema mai dificilă. Când rozătoarele, NHP-urile și oamenii sunt studiate cu teste diferite sau obiective diferite, o diferență aparentă este la fel de probabil să provină din metodologia de analiză ca și din biologie. Prin urmare, planificarea translațională începe de la întrebarea clinică intenționată și funcționează înapoi la modelul nonclinic și obiectivul final al PD.
Cum arată un pachet PD nonclinic puternic?
Niciun set fix de studii farmacodinamice nu definește un pachet NDA adecvat. Un pachet coerent răspunde la întrebările care contează pentru programul individual și, în practică, strategia PD construiește un lanț logic care merge de la expunerea la medicamente prin implicarea și mecanismul țintei până la un obiectiv funcțional sau legat de boală care poate fi realizat în traducere clinică.
Expunerea la medicamente → Implicarea țintă → Mecanism → Răspuns farmacologic → Obiectiv funcțional sau de boală relevant → Traducere clinică
Dovezile necesare la fiecare pas variază. O moleculă mică care vizează receptorii, un anticorp, o oligonucleotidă și un produs de terapie genică au nevoie fiecare de o strategie diferită de PD. Programele SNC, oncologie, imunologie, metabolice și respiratorii funcționează cu obiective farmacodinamice foarte diferite.
Un pachet PD mare nu este automat unul puternic. Ceea ce contează este dacă fiecare efect răspunde la o întrebare științifică definită și se alimentează în interpretarea bazată pe expunere-răspuns și mecanism.
De la datele farmacodinamice la dezvoltarea clinică
Farmacodinamica aparține unui cadru translațional continuu, mai degrabă decât unei secțiuni de sine stătătoare a unui NDA. La începutul dezvoltării, studiile PD confirmă mecanismul și demonstrează dovada farmacologiei; în timpul selecției candidaților și dezvoltării nonclinice, acestea sprijină selecția dozei și expunerii și caracterizează relația dintre eficacitate și siguranță.
Pe măsură ce un program se apropie de dezvoltarea clinică, biomarkerii translaționali și obiectivele relevante din punct de vedere clinic capătă mai multă greutate. Planificați strategia de PD în etapele de dezvoltare; asamblat retroactiv pentru o prezentare de reglementare, rareori se menține împreună.
Pentru un CRO care susține aceste programe, munca nu este o secvență de experimente izolate. Farmacologia translațională depinde de selecția modelului, designul studiului, colectarea probelor, metodele analitice și interpretarea fiind tratate ca un singur flux de lucru.
Prisys Biotechnologies Co., Ltd. (浦灵生物, Prisys Biotech) desfășoară cercetări asupra primatelor non-umane în mai multe domenii terapeutice, combinând modele de boală NHP cu evaluarea PK/PD, imagistica echivalentă clinic, evaluarea comportamentală și analiza biomarkerilor acolo unde știința o cere. Scopul este datele care pot fi citite într-un cadru translațional mai larg decât ca rezultate izolate.
Concluzie
Cerințele farmacodinamice pentru un NDA nu se reduc la o listă fixă de experimente. Ceea ce trebuie să conțină pachetul rezultă din medicament, mecanismul acestuia, indicație, stadiul de dezvoltare și strategia de reglementare.
Testul este dacă dovezile nonclinice stabilesc o relație credibilă între expunere, implicarea țintei, activitatea farmacologică, obiectivele legate de eficacitate și siguranță. Concepute ca un set, datele PD explică de ce apare un efect, la ce expunere are loc și cum se așteaptă ca această constatare să se traducă în dezvoltarea clinică.
Întrebarea operativă nu este cât de multe date PD sunt necesare. Dovezile farmacodinamice stabilesc o legătură convingătoare între medicament, mecanismul său și efectul clinic dorit.
FAQ
Î: Sunt necesare date farmacodinamice pentru fiecare NDA?
R: Informațiile farmacodinamice fac parte din majoritatea programelor de dezvoltare, dar de ce studii și obiective are nevoie un NDA depinde de produs și de program.
Î: Care este diferența dintre PK și PD?
R: PK descrie expunerea la medicamente în timp. PD descrie efectele biologice asociate cu acea expunere. Citiți împreună, ei stabilesc relația expunere-răspuns.
Î: De ce este importantă implicarea țintei în dezvoltarea preclinice a medicamentelor?
R: Angajamentul țintă arată că un candidat interacționează cu ținta biologică intenționată în sistemul biologic relevant. Aceste dovezi întăresc interpretarea mecanicistă a efectelor farmacologice din aval.
Î: Când sunt utile studiile NHP pentru evaluarea farmacodinamică?
R: Studiile NHP sunt utile atunci când fiziologia speciei, anatomia, farmacologia sau obiectivele relevante din punct de vedere clinic furnizează informații pe care alte modele nu le pot oferi. Utilizarea lor trebuie să fie justificată de obiectivele programului de dezvoltare.
Î: Imagistica poate fi utilizată ca efect farmacodinamic?
A: Da. În funcție de medicament și indicație, RMN, PET, CT și alte abordări imagistice oferă măsuri cantitative sau longitudinale ale progresiei bolii, distribuției medicamentelor, angajării țintei sau răspunsului la tratament.
Î: De ce ar trebui să fie planificate studiile PD la începutul dezvoltării medicamentelor?
R: Planificarea timpurie a PD menține obiectivele nonclinice aliniate cu mecanismul de acțiune și cu biomarkerii clinici probabili. Această aliniere face ca traducerea de la studiile pe animale la dezvoltarea clinică să fie mai coerentă.
