Imagistică-PK/PD bazată pe-primate non-umane

Studiile farmacocinetice (PK) și farmacodinamice (PD) descriu modul în care o terapie experimentală se comportă in vivo și modul în care expunerea este legată de activitatea biologică. În cadrul dezvoltării preclinice convenționale, PK este caracterizată prin măsurători în serie ale concentrațiilor medicamentului în plasmă sau în alte matrice biologice, care produc parametri precum concentrația maximă, expunerea în timp, clearance-ul și timpul de înjumătățire-.

Expunerea sistemică, totuși, nu ne spune unde ajunge un medicament în organism, cât timp rămâne într-un țesut țintă sau dacă se obține o expunere suficientă la locul acțiunii farmacologice.

Decalajul contează pentru terapiile care vizează țesuturi restrânse din punct de vedere anatomic sau complexe biologic, inclusiv sistemul nervos central (SNC), tumorile, organele limfoide și țesuturile inflamate. Un compus poate prezenta o expunere adecvată în plasmă în timp ce pătrunde slab în țesutul țintă; concentrațiile sistemice modeste pot coexista, de asemenea, cu retenția susținută de țesut sau cu angajarea țintei.

Abordări PK/PD bazate pe imagini-, în specialimagistica moleculara cu PET, oferă o altă modalitate de a aborda aceste întrebări. Cu trasori radiomarcați proiectați corespunzător sau candidați la medicamente radiomarcați, cercetătorii pot urmări distribuția spațială și comportamentul temporal al unui compus in vivo. Combinată cu modelarea cinetică, imagistica specifică-țintei poate, de asemenea, să evidențieze expunerea țesuturilor, legarea receptorilor și răspunsul farmacodinamic.

La primatele non--umane (NHP), abordările bazate pe-imagini sunt deosebit de utile, deoarece un singur studiu poate integra PK sistemică, distribuția tisulară, biomarkeri imagistici și obiective funcționale într-un model de animale mari-relevant din punct de vedere fiziologic.

PK plasmă tradițională răspunde la o întrebare specifică: cum se modifică în timp concentrația medicamentului în circulația sistemică?

Parametrii tipici includ Cmax, Tmax, ASC, clearance-ul și timpul de înjumătățire{0}terminal. Aceste măsurători rămân necesare pentru caracterizarea dozei și analiza-răspunsului la expunere.

Limitarea este că concentrația plasmatică este o măsură indirectă a expunerii la majoritatea locurilor de țesut.

O terapie direcționată-SNC, de exemplu, poate produce o concentrație plasmatică măsurabilă în timp ce traversează prost bariera hematoencefalică. Un anticorp sau un alt produs biologic poate prezenta o expunere sistemică prelungită în timp ce se distribuie neuniform între organe și țesuturi țintă.

Acest lucru indică o distincție reală întreexpunere sistemicăşisite-ul-de-acțiune.

PK bazat pe imagistică-abordează o parte a acestei dimensiuni spațiale prin generarea de măsurători în serie ale distribuției radiotrasorilor în regiuni definite anatomic. PET, de exemplu, poate cuantifica radioactivitatea într-o regiune de interes în timp și, în funcție de trasor și de designul experimental, poate separa absorbția asociată-țintei specifice de distribuția nespecifică.

Informația rezultată nu este doar o altă măsurătoare a PK plasmatică. Este o dimensiune-la nivel de țesut care poate fi citită împreună cu analizele convenționale de plasmă și țesut.

Un mod util de a gândi la acest lucru este:

PK plasmatică → expunere sistemică

Imagistica PK → distribuția spațială și cinetica tisulară

Imagini direcționate → vizați-legarea sau implicarea asociată

Imagistica PD → răspuns biologic sau modificare funcțională

Aceste măsurători sunt mai degrabă complementare decât interschimbabile.

PK bazată pe-imagini se referă la utilizarea imaginilor in vivo pentru a caracteriza comportamentul spațial și temporal al unui compus, trasor sau sonde relevante din punct de vedere biologic marcat.

PET-ul este foarte potrivit pentru această aplicație, deoarece radiotrasorii pot fi detectați la concentrații foarte scăzute și măsurați în mod repetat în timp. În funcție de designul studiului, datele PET pot avea rezultatebiodistribuția întregului{0}corp, absorbția-specifică a țesuturilor, curbele de timp-activitate și parametrii cinetici.

Materialele platformei de imagistică moleculară în farmacocinetica grupului de cercetare translațională, biodistribuția, implicarea țintei și farmacodinamia ca aplicații interconectate ale imagisticii preclinice. Ei subliniază, de asemenea, natura cantitativă, dinamică a imaginilor PET și continuitatea acesteia cuimagistica clinicaabordări.

Un flux de lucru tipic pentru imagistica PK poate include:

• Radiomarcarea sau dezvoltarea trasorului
• Administrarea compusului marcat
• Achiziție PET dinamică sau în serie
• Localizare anatomică folosind PET/CT sau PET/RMN
• Definirea regiunilor de interes pentru țesuturi și organe
• Generarea de curbe de timp-activitate
• Modelare cinetică și analiză cantitativă
• Integrare cu PK plasmatică și, după caz, măsurători ex vivo ale țesuturilor

Alegerea între imagistica statică și dinamică depinde de întrebarea științifică. Scanările statice pot caracteriza distribuția țesuturilor la momente selectate, în timp ce imagistica dinamică poate arăta rata de absorbție a țesutului, retenție și clearance-ul.

Pentru aplicații cantitative, pot fi necesare informații suplimentare, cum ar fi funcțiile de intrare arterială sau venoasă, analiza metaboliților, stabilitatea trasorului și modelarea compartimentală sau grafică adecvată.

PK din plasmă și PK imagistic sunt cel mai bine înțelese ca două măsurători diferite, suprapuse.

Această distincție contează atunci când se interpretează datele imagistice.

Un semnal PET nu trebuie citit automat ca concentrație de medicament părinte intact într-un țesut. Metabolismul etichetei radioactive, legarea nespecifică, activitatea-sângelui, stabilitatea trasorului și efectele-de volum parțial pot influența semnalul măsurat, așa că validarea adecvată este esențială.

În studiile bine concepute-, datele imagistice sunt integrate cu PK plasmă, analiza radiometaboliților, măsurătorile ex vivo ale țesuturilor și testele farmacologice, mai degrabă decât interpretate izolat.

Imagistica poate contribui, de asemenea, la evaluarea farmacodinamică.

Măsurătorile tradiționale ale PD includ biomarkeri circulanți, citokine, activitatea enzimatică, teste de ocupare a receptorilor, histopatologie și obiective comportamentale funcționale. Ele oferă dovezi ale activității biologice, dar este posibil să nu arate întotdeauna unde are loc răspunsul.

Farmacodinamia imagistică sau PD bazată pe{0}}imaging, utilizează biomarkeri imagistici moleculari sau fiziologici pentru a caracteriza modificările asociate cu acțiunea medicamentului in vivo.

În funcție de mecanismul terapeutic, PD imagistică poate include:

• ocuparea receptorului sau implicarea țintei;
• modificări ale activității căii moleculare;
• modificări ale perfuziei tisulare sau ale metabolismului;
• modificări ale activității inflamatorii;
• modificări structurale sau funcționale asociate bolii{0};
• modificări longitudinale ale caracteristicilor leziunii sau organelor.

Aceasta produce o secvență translațională care leagă expunerea cu efectul farmacologic:

Doză → Expunerea la plasmă → Distribuția tisulară → Angajamentul țintă → Răspunsul biologic

Observarea mai multor etape ale acestei secvențe la același animal este deosebit de utilă în studiile NHP.

PET este cel mai util atunci când molecula de cercetare sau un ligand relevant din punct de vedere farmacologic poate fi radiomarcat fără a modifica substanțial comportamentul său biologic.

Radionuclizii comuni includ¹⁸F, ¹¹C, ⁶⁴Cu, și⁸⁹Zr, cu selecția izotopilor în funcție de dimensiunea moleculară, timpul de înjumătățire{0}}biologic, fereastra de imagistică și chimia de etichetare. Materialele de referință pentru imagistica moleculară descriu utilizarea diferiților radionuclizi PET pentru molecule mici, peptide, proteine, anticorpi și celule.

Pentru trasoarele cu molecule mici-de scurtă durată-, PET-ul dinamic poate fi efectuat în câteva minute până la câteva ore. Pentru substanțele biologice mai mari, cum ar fi anticorpii, radionuclizi cu viață mai lungă-cum ar fi⁸⁹Zr poate suporta imagistica timp de mai multe zile.

Această flexibilitate contează pentru dezvoltarea medicamentelor NHP, deoarece diferitele modalități terapeutice au profiluri de distribuție și clearance substanțial diferite.

PET-ul specific-țintă oferă informații dincolo de biodistribuția pasivă. Dacă trasorul se leagă selectiv la un receptor, transportor, enzimă sau altă țintă moleculară, absorbția tisulară poate fi legată de abundența sau legarea țintei.

Abordările cinetice cantitative pot îmbunătăți și mai mult interpretarea.

Un exemplu reprezentativ de NHP este un studiu cantitativ PET al pool-ului de CD4 la macaci rhesus. Anchetatorii au folosit^89Zr-a marcat sonde anti-CD4 și a efectuat imagistica statică la 18 animale, în timp ce un subset a fost supus PET dinamic cu prelevare de probe arteriale, evaluare a metaboliților și modelare cinetică. Studiul a demonstrat absorbția specifică în ganglionii limfatici și splină și a folosit analiza cinetică cantitativă pentru a estima potențialul de legare la receptorii CD4.

Exemplul ilustrează un principiu cheie: imagistica poate trece dincolo de biodistribuția vizuală către evaluarea cantitativă a interacțiunilor biologice specifice-țesutului.

RMN și PET furnizează diferite tipuri de informații.

PET este utilizat pentru informații moleculare și funcționale, în timp ce RMN oferă o caracterizare anatomică și tisulară de înaltă{0}}rezoluție. Combinarea celor două modalități poate îmbunătăți interpretarea spațială a descoperirilor imagistice moleculare.

În cercetarea NHP, RMN poate sprijini:

• localizarea anatomică a rezultatelor PET;
• măsurători volumetrice și structurale;
• caracterizarea țesuturilor;
• măsurători de perfuzie și difuzie;
• evaluarea longitudinală a progresiei bolii;
• imagine-livrarea ghidată și confirmarea distribuției locale.

Platforma de imagistică clinică Prisys include RMN, CT, PET-CT și DSA, cu aplicații RMN, inclusiv perfuzia cerebrală, imagistica legată de difuzie-și alte abordări avansate de post-procesare.

Pentru studiile de livrare a medicamentelor pe SNC, RMN joacă un rol diferit de PK imagistică convențională. În timpul procedurilor de administrare ghidată de RMN-, de exemplu, un agent de contrast poate servi ca marker surogat pentru a vizualiza distribuția unei formulări terapeutice perfuzate. Aceasta arată acoperirea spațială a infuziei, mai degrabă decât măsurarea directă a concentrației moleculei terapeutice în sine.

Această distincție contează atunci când se proiectează și se interpretează studii bazate pe imagini-.

Primatele non--umane sunt un model intermediar util pentru farmacologia translațională-imagistică, deoarece permit evaluarea PK sistemică, imagistica moleculară, imagistica anatomică și obiectivele funcționale într-un sistem animal{{2} mare.

Acest lucru contează cel mai mult pentru terapiile SNC, medicamentele biologice și alte modalități în care scara anatomică, organizarea vasculară, accesibilitatea țesuturilor și distribuția țintei moleculare pot influența translația clinică.

Combinația de modele NHP cu imagistica sprijină, de asemenea, evaluarea longitudinală. În loc să se bazeze exclusiv pe colectarea de țesuturi terminale, cercetătorii pot obține date de imagistică în serie de la aceleași animale în stadii predefinite de expunere la medicamente sau de progresie a bolii.

Acest design longitudinal poate reduce dependența de-comparațiile transversale și poate oferi o imagine mai directă a schimbărilor în timp.

Cu toate acestea, imagistica NHP nu trebuie tratată ca un înlocuitor pentru PK convențional sau pentru analiza tisulară. Cele mai informative modele de studiu integrează imagistica cu plasma PK, prelevarea de țesut acolo unde este cazul, analiza biomarkerilor și obiectivele farmacologice.

PK/PD bazat pe imagistică-poate contribui la mai multe etape ale dezvoltării translaționale a medicamentelor.

În timpul optimizării lead-ului, imagistica poate ajuta la compararea moleculelor candidate în funcție de distribuția tisulară sau de localizarea țintei.

În timpul studiilor preclinice de dovezi-de-concept, imagistica moleculară poate arăta că o țintă biologică este prezentă, accesibilă și modulată de tratament.

Pentru programele SNC, imagistica poate ajuta la evaluarea dacă administrarea sistemică are ca rezultat o expunere măsurabilă în regiunile relevante ale creierului. Pentru substanțele biologice vizate, imuno-PET poate ajuta la caracterizarea distribuției tisulare și la absorbția asociată-țintă.

Pentru programele de terapie celulară și genică, imagistica poate sprijini studii de urmărire sau distribuție atunci când este disponibilă o strategie de etichetare adecvată.

Cadrul de imagistică moleculară plasează biodistribuția, farmacocinetica, implicarea țintei, farmacodinamia, eficacitatea și siguranța în fluxul de lucru imagistic preclinic, cu aplicații corespunzătoare extinzându-se în dezvoltarea clinică, cum ar fi selecția dozei, dovada mecanismului, selecția pacientului și monitorizarea răspunsului.

Valoarea imaginii nu este aceea că înlocuiește măsurătorile PK/PD existente, ci că conectează măsurători care altfel sunt greu de raportat spațial.

Ar trebui luați în considerare mai mulți factori metodologici înainte de a interpreta-expunerea derivată din imagini sau datele PD.

În primul rând, compusul radiomarcat ar trebui să păstreze un comportament farmacologic suficient de similar cu compusul părinte nemarcat. Radiomarcarea nu ar trebui să modifice substanțial afinitatea, stabilitatea moleculară sau distribuția.

În al doilea rând, metabolismul trasorului trebuie caracterizat. Un semnal PET poate reflecta compusul de bază, metaboliții marcați radioactiv, retenția nespecifică sau o combinație a acestor componente.

În al treilea rând, analiza cantitativă ar trebui să fie corelată cu problema biologică. SUV-ul poate oferi o măsură semi-cantitativă practică, dar poate fi necesară o modelare cinetică mai riguroasă atunci când obiectivul este de a estima legarea receptorului sau de a distinge absorbția specifică de cea nespecifică.

În al patrulea rând, imagistica ar trebui interpretată în mod ideal împreună cu datele farmacologice și farmacologice convenționale. Concentrația în plasmă, stabilitatea radiotrasorului, analiza țesuturilor ex vivo, testele receptorilor și biomarkerii funcționali pot oferi o validare esențială.

În cele din urmă, co-înregistrarea anatomică este deosebit de importantă în structurile mici sau eterogene. Constatările PET fără o localizare anatomică precisă pot fi dificil de interpretat, în special în studiile SNC.

La Prisys, imagistica moleculară este încorporată în cercetarea translațională NHP mai amplă decât tratată ca un punct final de imagistică izolat. Centrul de Cercetare Translațională combină modele de boală NHP cu modalități de imagistică clinic-echivalente, evaluare PK/PD, analiza biomarkerilor, patologie și alte obiective farmacologice.

Infrastructura imagistică include PET-CT împreună cu RMN, CT și DSA, permițând evaluarea rezultatelor moleculare, anatomice și fiziologice în același cadru de cercetare translațională.

În funcție de obiectivul studiului, un design integrat poate combina:

PK plasmă + biodistribuție PET + imagistica specifică-țintă + evaluare anatomică RMN/CT + biomarkeri farmacodinamici

Această integrare contează cel mai mult atunci când întrebarea centrală de dezvoltare nu este doar dacă un medicament intră în circulație, ci dacă ajunge la țesutul dorit, interacționează cu ținta biologică relevantă și produce un răspuns farmacologic măsurabil.

Utilizarea tot mai mare aimagistica moleculară în cercetarea NHPurmărește o schimbare către farmacologia longitudinală, rezolvată spațial.

PK convențională rămâne esențială pentru definirea expunerii sistemice. Imaginile adaugă o a doua dimensiune, arătând unde este localizat semnalul de urmărire sau de drog-asociat și cum se modifică acesta în timp. Imagistica moleculară specifică-țintă poate conecta distribuția tisulară cu disponibilitatea receptorului sau cu implicarea țintei, în timp ce imagistica funcțională oferă dovezi suplimentare ale efectului farmacodinamic.

Direcția nu este imagistica care înlocuiește PK/PD convențional, ci un cadru mai integrat în care expunerea sistemică, distribuția tisulară, implicarea țintei moleculare și răspunsul funcțional sunt citite împreună.

Pentru dezvoltarea translațională a medicamentelor, această abordare contează cel mai mult pentru terapiile în care relația dintre expunerea la plasmă și expunerea la locul{0}}de-acțiune este greu de stabilit doar cu eșantionarea convențională.

PK/PD bazat pe imagistică- oferă o dimensiune spațială și longitudinală care completează măsurătorile farmacocinetice și farmacodinamice convenționale.

PET poate caracteriza biodistribuția întregului-corp și cinetica țesuturilor, în timp ce trasatorii-specifici țintei pot face lumină asupra legării moleculare sau a angajării țintei. RMN și alte modalități de imagistică anatomică furnizează contextul structural necesar pentru interpretarea acestor semnale moleculare.

În studiile NHP, integrarea imagistică cu PK plasmatică, biomarkeri, analiza țesuturilor și obiectivele funcționale oferă o caracterizare mai completă a relației expunere-țintă-răspuns.

Principiul central nu este că imagistica înlocuiește PK pe bază de sânge-. Mai degrabă,PK plasmatică descrie expunerea sistemică, în timp ce imagistica poate ajuta la determinarea modului în care acea expunere se traduce în distribuția tisulară și în farmacologie-specifică a locului.. Această distincție este din ce în ce mai relevantă pentru terapiile SNC, medicamentele biologice, terapiile țintite și alte modalități în care expunerea țesuturilor nu poate fi dedusă în mod fiabil doar din concentrațiile circulante.

Contactați Prisys Biotech

Lectură recomandată

Imagistica moleculară în modelele NHP pentru dezvoltarea translațională a medicamentelor - Știri - Prisys

Angajamentul țintă cantitativ PET în NHP-uri pentru medicamentele SNC

Imagini de biodistribuție PET la primate non-umane

Biomarkeri pentru imagistica moleculară: Avansarea cercetării translaționale și a dezvoltării medicamentelor

De ce imagistica moleculară NHP este esențială pentru studiile PET translaționale

Ce este imagistica moleculară și de ce este importantă în dezvoltarea medicamentelor?

Studii de biodistribuție a radionuclizilor NHP: Imagistica moleculară pentru dezvoltarea medicamentelor translaționale