Dezvoltarea medicamentelor oncologice are o problemă familiară. Un candidat poate micșora tumorile într-un model animal, poate arăta un răspuns curat la doză-și își poate atinge ținta la fiecare test molecular, apoi nu face aproape nimic la pacienți.
Când se întâmplă acest lucru, modelul este rareori întreaga problemă. Mai des, întrebarea adresată modelului nu se potrivea cu ceea ce modelul ar putea arăta de fapt.
Modelele animale nu sunt versiuni mici ale cancerului uman. Sunt sisteme experimentale construite pentru a reproduce câteva caracteristici selectate ale bolii. Un model este la fel de util ca potrivirea dintre ceea ce păstrează și de ce depinde ipoteza terapeutică.
Deci întrebarea care contează nu este „arata acest model ca cancerul uman?” Este „acest model păstrează biologia care decide dacă acest medicament ar trebui să funcționeze?”
Valoarea predictivă a unui model depinde de context
Cancerul nu este o singură boală. Două tumori din același organ pot diferi în ceea ce privește mutații, semnalizare, stromă, vasculatură, infiltrat imunitar și sensibilitate la medicamente. Ceea ce poate prezice un model depinde de care dintre acele caracteristici se întâmplă să le reproducă.
Un model cu o expresie puternică a țintei poate fi perfect pentru a arăta că un medicament își leagă ținta și inutil pentru a prezice răspunsul dacă calea din aval, alimentarea cu sânge sau contextul imunitar sunt greșite.
Această distincție contează cel mai mult pentru terapiile țintite. A arăta că un drog își angajează ținta este primul pas. Dacă blocarea acestei ținte schimbă boala este o întrebare separată și trebuie pusă într-un sistem în care răspunsul înseamnă ceva.
Lecția 1: mecanismul singur nu este suficient
Sunitinib face acest lucru concret. Este un inhibitor multi-tirozin kinazei cu activitate anti-angiogenică. În modelele de tumori neuroendocrine pancreatice, în care vascularizația condusă de VEGF-este esențială pentru biologia tumorii, a funcționat bine. În modelele de adenocarcinom ductal pancreatic, în care stroma densă și vasele anormale creează un mediu diferit, aceeași idee a eșuat în mare măsură.
Același medicament, același mecanism, context diferit de boală. Un model poate arăta activitatea reală a medicamentelor și încă nu vă poate spune nimic despre locul în care acea activitate va conta la pacienți.
Deci, selecția modelului ar trebui să înceapă de la mecanismul de acțiune și de la biologia de așteptat să conducă răspunsul. Numai tipul de tumoră nu este suficient pentru a continua.
Contextul molecular decide dacă o țintă poate fi acționată
Un al doilea eșec comun: presupunerea că expresia țintei este egală cu sensibilitatea la droguri.
Cetuximab este cazul clasic. Expresia EGFR vă spune că ținta este acolo. Nu vă spune dacă blocarea EGFR va încetini tumora. În cancerul colorectal, starea mutației KRAS sa dovedit a decide răspunsul. Când KRAS este activ constitutiv, oprirea semnalului în amonte la EGFR se schimbă puțin.
Problema nu este specifică EGFR. Pentru orice program vizat, un model ar trebui să fie caracterizat de rețeaua în aval de țintă, nu doar de ținta în sine: mutațiile, activitatea căii, starea biomarkerului, nivelurile receptorilor care conectează legarea la efect.
Un medicament își poate angaja ținta și totuși nu reușește să miște calea sau tumora.
Traducerea sigură are propriile sale probleme
Aceste limite nu se referă doar la eficacitate. De asemenea, traducerea de siguranță se întrerupe, de obicei din cauza diferențelor dintre specii.
TGN1412 este cazul pe care îl citează toată lumea. Anticorpul anti-CD28 a trecut prin teste preclinice extinse, apoi a provocat o reacție severă de eliberare a citokinelor la voluntari sănătoși. Asemănarea biologică între specii nu este echivalență biologică.
Pentru terapiile de-modulare imunitară, cum ar fi agoniştii, bispecificele şi terapiile celulare, expresia receptorilor, populaţiile de celule imune şi pragurile de activare diferă între specii, iar aceste diferenţe pot ascunde riscul. Un model pentru un astfel de program ar trebui ales pentru că farmacologia relevantă este conservată, nu pentru că specia arată în general ca uman-.
De la „cel mai bun model” la lanțul de dovezi
Răspunsul practic este să nu mai căutați cel mai bun model.
Sisteme diferite răspund la întrebări diferite. Modelele timpurii confirmă mecanismul și clasifică compușii. Modelele de eficacitate in vivo testează farmacologia, răspunsul la expunere-, biomarkerii, progresia. În cazul în care-farmacologia specifică speciei sau relevanța umană este întrebarea deschisă,NHP-urisau alteletranslativsistemele adaugă ceea ce rozătoarele nu pot.
Un lanț tipic ar putea rula: modele mecaniciste → modele de eficacitate →PK/PDcaracterizare → evaluare biomarker → evaluare translațională a speciilor.
Fiecare link elimină o incertitudine diferită. Scopul nu este un model care face totul. Este un program care continuă să restrângă necunoscutele care contează pentru clinică.
Ce să măsori dincolo de volumul tumorii
Volumul tumorii este un obiectiv standard și rareori suficient.
Un studiu mai bun cere mai multe lucruri deodată. Expunerea în model este suficient de mare pentru a susține efectul dorit? Este ținta implicată cu adevărat la acea expunere? Angajamentul produce schimbarea așteptată în aval? Poate un molecular sauimagisticabiomarker separă respondenții de non-răspunzători? Modelul prezintă genetica relevantă, stroma, vasculatura, contextul imunitar? Efectul se menține în timp sau este doar o scădere timpurie a creșterii?
Acest lucru contează cel mai mult pentru terapiile al căror beneficiu nu este captat de contracție. Imunoterapia actioneaza prin infiltrare si activare imuna; anti-angiogenicele pot modifica structura vaselor cu mult înainte ca volumul să se miște. Imagistica și biomarkerii moleculari preiau ceea ce un șubler nu poate.
Unde NHP-urile adaugă valoare translațională
Primate non-umanenu sunt un model oncologic universal, iar a fi mai aproape de oameni pe arborele evolutiv nu este un motiv pentru a le folosi.
Ei își câștigă locul atunci când întrebarea depinde de biologia pe care rozătoarele nu o reproduc: farmacologie, fiziologie sistemică, biologie imunitară, PK/PD sau proceduri care oglindesc clinica. Dimensiunea lor permite, de asemenea, lucrări longitudinale, cum ar fi imagistica în serie și eșantionarea repetată, pe care animalele mici nu le pot suporta. Platforma de imagistică Prisys (IRM, CT, PET-CT, DSA) este creată pentru exact acest tip de măsurători repetate, comparabile clinic.
Factorul decisiv este încă relevanța mecanicistă. Un studiu NHP merită făcut atunci când interacțiunea țintă-medicamentului și calea sunt conservate și la întrebarea nu se poate răspunde într-un sistem mai simplu.
Un cadru practic
Un program preclinic de oncologie poate fi organizat în jurul a patru întrebări.
1. Medicamentul interacționează cu ținta vizată? Sistemele celulare și definite molecular răspund la aceasta. 2. Interacțiunea produce biologia așteptată? Modelele in vivo relevante pentru boală-răspund la aceasta. 3. Ce determină răspunsul sau rezistența? Genetica, biomarkeri, contextul imunitar, stroma, expunerea: variabilele care explică de ce un tratament funcționează într-un model și nu în altul. 4. Cât de bine parcurg descoperirile la oameni? Relațiile PK/PD, datele biomarkerilor, reactivitatea-încrucișată cu specii, imagistica și, acolo unde este justificat, studiile NHP informează selecția dozei și riscul clinic.
Acest lucru mută discuția de la „modelul este bun?” la „ne oferă modelul ceea ce are nevoie următoarea decizie?”
Platforme de traducere integrate
Niciun tip de model nu va purta acest lucru. Încrederea vine din combinarea dovezilor.
Pentru CRO și dezvoltatori, asta înseamnă legarea modelelor de boală cu farmacologia cantitativă, analiza biomarkerilor și imagistica, cu studii NHP în care adaugă ceva.Prisys Biotechfuncționează astfel: modele de boală NHP legate de evaluarea PK/PD, analiza biomarkerilor, patologie și imagistica clinică-echivalentă, în unități dedicate cu personal științific și veterinar.
Ideea nu este încă un rezultat preclinic pozitiv. Este un lanț de dovezi în care fiecare experiment retrage o incertitudine definită.
Concluzie
Partea grea a dezvoltării medicamentelor oncologice nu este lipsa de modele animale. Este adresarea unei întrebări clinice a unui model care nu conține răspunsul.
Sunitinib, cetuximab și TGN1412 arată trei versiuni ale aceleiași greșeli: context greșit al bolii, context molecular greșit, specie greșită.
Remedierea este procedurală. Începeți de la mecanism, reveniți la model și construiți lanțul de dovezi veriga cu verigă: implicare, farmacodinamică, eficacitate, biomarkeri, PK/PD, siguranță, relevanță clinică. Fă asta, iar munca preclinica încetează să fie o căutare a rezultatelor pozitive și devine o modalitate de a găsi problemele în timp ce acestea sunt încă ieftine de rezolvat.
